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　　我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，而風(fēng)濕性疾?。≧A）患者是相對特殊的結(jié)核病高風(fēng)險人群。在近日召開的第七屆藥源性疾病與安全用藥中國論壇上，專家強(qiáng)調(diào)，研究表明，腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑的應(yīng)用可能增加RA患者結(jié)核病發(fā)生的風(fēng)險，相關(guān)醫(yī)生須給予特殊關(guān)注，在用藥前和治療中需予以排查和監(jiān)測。

　 　TNF拮抗劑可增加結(jié)核病風(fēng)險

　　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科曾小峰教授表示，RA的治療是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界發(fā)展最快的領(lǐng)域之一，其治療藥物不斷增多，治療理念不斷進(jìn)步。其中，治療RA的生物制劑發(fā)展迅猛，是目前種類最多、驗證最全面、療效最為確切的一類，包括TNF拮抗劑（依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗)、IL-1R拮抗劑、IL-6單抗、CTL-4融合蛋白、抗CD20單抗，不少已廣泛用于臨床。但是，其作用機(jī)制、療效、不良事件也應(yīng)引起更多的關(guān)注。

　　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科張奉春教授介紹，“加拿大、日本、韓國和西班牙的研究比較了RA與普通人群結(jié)核病的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)前者結(jié)核病的發(fā)生率要高于普通人群，約為普通人群的3～10倍。”對于其原因，張奉春認(rèn)為目前還不是很明確，但有學(xué)者推測可能在于三個方面：疾病本身即存在免疫系統(tǒng)的異常；患者Fc γ受體的基因表達(dá)異常和基因編碼甘露糖黏附凝集素水平下降均導(dǎo)致各種感染概率增加；相關(guān)的免疫抑制治療增加了結(jié)核感染風(fēng)險。

　　“RA患者接受的免疫治療是增加結(jié)核病風(fēng)險的原因之一，其中就包括使用TNF拮抗劑。”張奉春表示，目前，我國RA患者應(yīng)用TNF拮抗劑的比例不斷增加。2007年，一項全國16家大型綜合性三甲醫(yī)院關(guān)于RA用藥的多中心調(diào)查結(jié)果顯示，694例患者中使用生物制劑的比例為1.16%；2009年，一項全國18家三甲醫(yī)院關(guān)于RA過去1年內(nèi)用藥情況的多中心調(diào)查結(jié)果顯示，435例患者中使用生物制劑的比例為9%?！癟NF拮抗劑的出現(xiàn)使得RA患者的生活質(zhì)量得到了顯著提高，但與此同時，用藥的安全性問題也逐漸受到重視?！蔽靼嘌里L(fēng)濕病學(xué)會的學(xué)者對2000年2月正式推出的西班牙風(fēng)濕病學(xué)會生物制品資料庫(BIOBADASER數(shù)據(jù)庫)中不同TNF拮抗劑長期使用的安全性、結(jié)核發(fā)生情況進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示：TNF拮抗劑治療的RA患者，其結(jié)核病患病率增加了12~20倍。

　　那么是什么原因造成這樣的結(jié)果呢？張奉春解釋說，研究發(fā)現(xiàn)，生理情況下TNF-α可提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力并殺死結(jié)核分枝桿菌，能夠促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌感染后周圍肉芽腫的形成，阻斷其播散。當(dāng)TNF-α的作用被阻斷后，這些保護(hù)作用減弱或消失，因此應(yīng)用TNF拮抗劑治療可能增加結(jié)核病的發(fā)生風(fēng)險。

　　張奉春提醒，我國是結(jié)核病大國，2010年世界衛(wèi)生組織（WHO）的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：全球結(jié)核病高發(fā)國家中，我國位居第二；2010年我國結(jié)核發(fā)病率為108/100，000，僅次于非洲，遠(yuǎn)高于歐洲和美國。國內(nèi)數(shù)據(jù)也同樣如此，2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示：我國結(jié)核病年發(fā)病人數(shù)約為130萬，位居全球第二。

　　張奉春呼吁，在這一形勢下，應(yīng)該更加關(guān)注TNF拮抗劑增加的結(jié)核病風(fēng)險，而進(jìn)行篩查能有效減少這一風(fēng)險。一項前瞻性回顧性數(shù)據(jù)分析納入1999~2001年接受TNF拮抗劑阿達(dá)木單抗治療前未進(jìn)行和進(jìn)行了結(jié)核病篩查的患者，結(jié)果顯示，應(yīng)用TNF拮抗劑治療前進(jìn)行結(jié)核病篩查，可有效降低應(yīng)用TNF拮抗劑治療后結(jié)核病的發(fā)生率。“目前，各國指南在逐漸開始推薦應(yīng)用TNF拮抗劑之前要進(jìn)行結(jié)核病風(fēng)險的篩查?！睆埛畲赫f。

　　 多管齊下規(guī)避風(fēng)險

　　張奉春介紹，在參考國內(nèi)外文獻(xiàn)和我國流行病學(xué)資料的基礎(chǔ)上，結(jié)合風(fēng)濕免疫科、結(jié)核科專家的臨床經(jīng)驗，2013年由TNF拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核病預(yù)防與管理專家建議組推出的《腫瘤壞死因子拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核病預(yù)防與管理專家共識》誕生。該共識主要解決了以下6個問題：哪些患者需要進(jìn)行結(jié)核病篩查？如何篩查？哪些患者需要給予預(yù)防性抗結(jié)核治療？預(yù)防性抗結(jié)核的推薦治療方案是什么？活動性結(jié)核病的判讀以及治療推薦是什么？接受TNF拮抗劑治療過程中如何監(jiān)測？

　　張奉春具體解釋說，首先，每位準(zhǔn)備接受TNF拮抗劑治療的患者，都應(yīng)在用藥前進(jìn)行結(jié)核病篩查：LTBI以及陳舊性結(jié)核病患者在接受TNF拮抗劑治療前，需給予預(yù)防性抗結(jié)核治療；活動性結(jié)核病與結(jié)核感染(狀態(tài))的患者不推薦TNF拮抗劑治療，且需請?？漆t(yī)生給予標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療。

　　對于篩查方法，首先要詳細(xì)詢問結(jié)核病相關(guān)病史，包括危險因素評估、結(jié)核病史、接觸史、治療史、既往接觸卡介苗的情況，然后進(jìn)行輔助檢查——胸部X線片、結(jié)核菌素皮膚試驗(TST)、干擾素-γ釋放試驗(IGRAs)。張奉春介紹，目前常用的結(jié)核病高危因素評估問卷主要包括以下10點內(nèi)容：是否有高風(fēng)險環(huán)境工作史，如細(xì)菌實驗室、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等；是否有高風(fēng)險環(huán)境生活史，如監(jiān)獄等；是否有已知的結(jié)核病患者接觸史；是否有結(jié)核病史或者抗結(jié)核藥物使用史；是否有靜脈注射毒品史；是否為酗酒者；是否為已知的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者；是否有皮質(zhì)類固醇藥物和免疫抑制類藥物使用史；是否有非結(jié)核分枝桿菌感染史；是否有已知的影像學(xué)或者微生物學(xué)結(jié)果提示結(jié)核桿菌感染。而輔助檢查包括胸片X線片、TST和(或)IGRAs，必要時可補充胸部CT檢查。有條件者建議優(yōu)選IGRAs檢測。

　　預(yù)防性抗結(jié)核治療的適用人群包括：LTBI人群。即IGRAs陽性或TST硬結(jié)≥10毫米，且無結(jié)核病中毒癥狀，胸部X線片正常的患者；陳舊性結(jié)核病患者。既往有或無結(jié)核病史，胸部X線片/胸部CT等檢查證實為陳舊性結(jié)核病，但從未經(jīng)過抗結(jié)核治療的患者。必要時請?？漆t(yī)生會診，決定是否給予預(yù)防性抗結(jié)核治療。

　　“因我國結(jié)核病發(fā)生率高，耐藥結(jié)核病的比率也較高，因此我國不推薦單藥預(yù)防性治療，推薦采用聯(lián)合治療。”張奉春建議，預(yù)防性抗結(jié)核的治療方案可和專科醫(yī)師討論后決定，包括異煙肼0.3克/天，利福平0.45克/天，連續(xù)治療6個月；異煙肼0.6克，每周2次，利福噴丁0.6克，每周2次，連續(xù)治療6個月；在接收預(yù)防性抗結(jié)核治療至少4周后，可開始使用TNF拮抗劑等。

　　張奉春強(qiáng)調(diào)，用藥前篩查及必要的預(yù)防性抗結(jié)核治療僅能降低LTBI活化的風(fēng)險，并不能完全消除風(fēng)險，因此須嚴(yán)密監(jiān)測，警惕LTBI的活化以及新發(fā)結(jié)核感染。其常規(guī)的監(jiān)測手段包括：臨床癥狀、體征、胸片X線片。在治療期間IGRAs陽性意義參考價值較大，有條件者應(yīng)同時監(jiān)測IGRAs。如患者出現(xiàn)可疑結(jié)核癥狀，則進(jìn)一步完善肺結(jié)核病原學(xué)檢查。同時，因TNF拮抗劑相關(guān)結(jié)核以肺結(jié)核病多見，臨床上也應(yīng)予以警惕。鑒于從結(jié)核分枝桿菌接種到形成可檢測的菌落，大約需要4~8周的時間，因此推薦初始用藥后第3、6個月隨訪篩查，之后每6個月隨訪篩查1次；因藥物在體內(nèi)清除需要5個半衰期，因而建議對于結(jié)核感染的監(jiān)測應(yīng)隨訪至停藥后3個月；應(yīng)用單克隆抗體類TNF拮抗劑的患者應(yīng)適當(dāng)增加隨訪頻率；若患者在治療中出現(xiàn)可疑結(jié)核癥狀，應(yīng)隨時就診。

　　“對于具有結(jié)核高危因素、經(jīng)病情評估后需使用TNF拮抗劑治療的患者，推薦使用融合蛋白類TNF拮抗劑，其次考慮單克隆類TNF拮抗劑?！睆埛畲罕硎?。