12月18日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布消息，通過優(yōu)先審評審批程序批準(zhǔn)1類創(chuàng)新藥物羅沙司他膠囊（商品名：愛瑞卓）上市。該藥具有全新作用機(jī)制，是全球首個小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類藥物，用于治療正在接受透析治療的患者因慢性腎臟?。–KD）引起的貧血。值得關(guān)注的是，該藥此前沒有在任何國家或地區(qū)獲批，屬于我國首發(fā)上市。

　　"羅沙司他膠囊在我國首發(fā)上市，意味著我國首次成為全球首批首創(chuàng)作用機(jī)制藥物的國家，這在我國新藥注冊史上具有里程碑意義——我國藥品審評審批能力已經(jīng)具備國際水準(zhǔn)。"國家藥監(jiān)局藥品注冊司相關(guān)負(fù)責(zé)人說。

"不要讓中國患者等美國"

　　以往，幾乎所有國外制藥企業(yè)都習(xí)慣將創(chuàng)新藥物在美國等發(fā)達(dá)國家或地區(qū)首先上市，然后以進(jìn)口藥物身份申請進(jìn)入中國市場。為何羅沙司他膠囊選擇在中國首發(fā)上市？

　　面對記者的提問，琺博進(jìn)（中國）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司（以下簡稱"琺博進(jìn)中國"）執(zhí)行總裁鐘黎蘊(yùn)華坦言，因?yàn)榭春弥袊陌l(fā)展。她進(jìn)一步解釋說，"發(fā)展"包括兩方面內(nèi)涵：一是經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展；二是重視保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)，尤其是在中國加入WTO以后。與傳統(tǒng)美國制藥公司不同的是，美國琺博進(jìn)公司約30%的員工來自中國，對中國的持續(xù)關(guān)注和深刻了解，使得公司高層對中國以及中國市場充滿信心。

　　"公司預(yù)判羅沙司他膠囊是中國臨床急需藥物。"鐘黎蘊(yùn)華說，2007年剛加入美國琺博進(jìn)公司時，自己接到的第一個任務(wù)就是將羅沙司他膠囊?guī)У街袊?。?dāng)時，美國琺博進(jìn)公司執(zhí)行總裁托馬斯·聶夫叮囑她："不要讓中國患者等美國"。

　　2009年，美國琺博進(jìn)公司完成低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶的實(shí)驗(yàn)室研究和動物試驗(yàn)，啟動全球多中心臨床試驗(yàn)。2010年，羅沙司他膠囊在我國境內(nèi)開啟一期臨床試驗(yàn)。2011年，琺博進(jìn)中國成立，該藥物開始進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)。

　　按照我國當(dāng)時的藥品監(jiān)管政策，新藥上市申請必須以生產(chǎn)企業(yè)的名義提交。這就意味著，如果產(chǎn)品要以琺博進(jìn)的名義在中國上市，該公司必須在中國投資建廠。

　　2012年，在羅沙司他膠囊二期臨床試驗(yàn)尚未完成時，琺博進(jìn)中國決定在北京建廠。"建廠過程中，北京市藥品監(jiān)管部門對我們既進(jìn)行監(jiān)管，也提供幫助和支持，在一定程度上可以說是北京藥監(jiān)部門和我們一起培養(yǎng)了羅沙司他膠囊。"鐘黎蘊(yùn)華說。

　　工廠建成后，2013年6月28日，琺博進(jìn)中國正式以國產(chǎn)1.1類新藥名義，向北京市藥品監(jiān)管部門提出三期臨床試驗(yàn)申請。

　　對于北京市藥品監(jiān)管部門來說，羅沙司他膠囊是他們接觸的首個"全球新"藥。據(jù)北京市藥品監(jiān)管局藥品注冊處負(fù)責(zé)人胡美芳介紹，為了幫助企業(yè)加快產(chǎn)品上市，原北京市食藥監(jiān)局專門派出項(xiàng)目負(fù)責(zé)人全程跟進(jìn)羅沙司他膠囊的研發(fā)及申請。2015年，原國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《關(guān)于征求化學(xué)仿制藥CTD格式申報資料撰寫要求意見的通知》。"北京市藥品監(jiān)管部門在新格式正式啟用之前就督促我們做好準(zhǔn)備。新格式實(shí)施后，我們很快就按新格式要求遞交了申請，節(jié)約了很多時間。"琺博進(jìn)中國注冊負(fù)責(zé)人姜明麗說。

完成"全球新"考驗(yàn)

　　2017年11月，藥品審評中心開始承辦羅沙司他膠囊新藥申請。為進(jìn)一步鼓勵創(chuàng)新，加快新藥上市，2017年12月18日，藥審中心將羅沙司他膠囊納入優(yōu)先審評公示名單。

　　羅沙司他膠囊是全球首創(chuàng)作用機(jī)制新藥，沒有先例可循，這對藥品審評部門來說是一個新挑戰(zhàn)。"事實(shí)上，從2009年該品種在我國申報一期臨床試驗(yàn)開始，藥審中心腫瘤血液適應(yīng)證團(tuán)隊(duì)就開始對HIF-PHI類藥物全球研發(fā)情況進(jìn)行全面調(diào)研，建立溝通交流渠道，并全程參與臨床研發(fā)策略和研究方案設(shè)計討論。"藥審中心一位審評員說。

　　既往紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA類）藥物可導(dǎo)致心血管方面的不良反應(yīng)，美國FDA要求此類藥物以"心血管事件"作為臨床研究終點(diǎn)，臨床研究周期較長。2012年，在關(guān)鍵的三期臨床試驗(yàn)方案溝通會議中，基于對產(chǎn)品作用機(jī)制的了解以及對全球臨床試驗(yàn)進(jìn)度的估算，藥審中心明確可以接受以"血紅蛋白水平相對基線改變的平均值"作為臨床研究主要終點(diǎn)，要求企業(yè)在產(chǎn)品申報上市時，同時提交在中國和國外獲得的安全性數(shù)據(jù)，以對本品的心血管不良反應(yīng)進(jìn)行充分評估。為此，琺博進(jìn)也建立了安全數(shù)據(jù)評估委員會，對全球臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行定期分析和報告。這使得產(chǎn)品申報上市的時間大幅提前，也進(jìn)一步堅定了企業(yè)以中國為首個申報上市國家的注冊策略。

　　"盡管采用替代的終點(diǎn)批準(zhǔn)上市，但并沒有降低安全性要求。我們對安全性數(shù)據(jù)的評價，充分參考了ICH等國際規(guī)則的相關(guān)要求，這也是審評中始終關(guān)注的重點(diǎn)問題。"藥審中心審評員說，羅沙司他膠囊申報上市時，全球已獲得2000多例安全性數(shù)據(jù)，超過200例受試者用藥時間超過1年，未顯示更高的心血管不良事件發(fā)生率。即便如此，羅沙司他膠囊的獲批仍然附帶了嚴(yán)格的上市后風(fēng)險管理計劃和上市后研究計劃要求，并對潛在的安全性風(fēng)險進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測。

率先惠及我國患者

　　"該藥在全球50多個國家或地區(qū)同步開展三期臨床試驗(yàn)，目前中國已經(jīng)首先獲批，預(yù)計日本將于2019年獲批，美國和歐洲將于2020年獲批。"鐘黎蘊(yùn)華說，中國患者無疑將最先用上羅沙司他膠囊。

　　2012年發(fā)表在《柳葉刀》雜志上關(guān)于中國CKD橫斷面調(diào)查研究表明，我國成人CKD患病率為10.8%，患者人數(shù)約為1.2億人。貧血是晚期CKD的常見并發(fā)癥，亦是增加CKD患者全因死亡率的主要因素。

　　據(jù)羅沙司他膠囊中國三期臨床試驗(yàn)牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳楠教授介紹，羅沙司他膠囊的上市將為腎性貧血患者提供新的治療手段。腎性貧血的傳統(tǒng)治療手段是紅細(xì)胞生成刺激劑加鐵劑，皮下注射給藥，用藥依從性較差。而該產(chǎn)品能夠模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一--酮戊二酸來抑制PH酶活性，增加低氧誘導(dǎo)因子（HIF）含量?；颊叻昧_沙司他膠囊，不僅能促進(jìn)紅細(xì)胞生成素表達(dá)增加，還能促進(jìn)鐵的吸收、使循環(huán)鐵蛋白表達(dá)增加，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，改善貧血癥狀?；颊卟恍枰兕~外補(bǔ)鐵。

　　陳楠表示，羅沙司他膠囊上市不僅為中國CKD貧血患者帶來有效、耐受良好的全新治療方案，而且成為中國腎臟病治療一次領(lǐng)跑世界的機(jī)會--有望引領(lǐng)CKD貧血治療模式變革，開啟CKD貧血治療第二次革命。

　　據(jù)悉，羅沙司他膠囊有望于2019年下半年在中國正式上市。"中國的擔(dān)當(dāng)，人類的福音。"中國工程院院士、國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任劉志紅對羅沙司他膠囊如是評價。