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    隨著全球醫(yī)藥研發(fā)領域的迅猛發(fā)展，境外申請人研制的治療用生物制品申請在我國開展進口注冊臨床試驗或國際多中心臨床試驗的數(shù)量呈逐年遞增趨勢。有關治療用生物制品進口注冊臨床試驗與國際多中心臨床試驗的關系，也越來越引起相關方面的重視。以下，筆者對進口治療用生物制品的臨床試驗申請中的一些問題進行分析并提出一些意見，與業(yè)界人士共同探討。 
    國際多中心臨床試驗 
    國家鼓勵和支持符合法規(guī)要求的國際多中心臨床試驗申請，但申辦者須對相關疾病或臨床適應證進行充分調(diào)研，包括申請是否針對特殊疾病患者人群的緊急需求；是否對中國患者有特殊的臨床意義和重要性；是否缺乏有效治療藥物或手段；中國臨床治療需求的必要性、急迫性和不可替代性；是否有安全性保障和獲益的可能性等。特別要慎重考慮以下要點：相關申請是否符合中國醫(yī)療實踐，是否針對中國患者的臨床治療緊急需求；是否已取得可供分析評價的基本安全性數(shù)據(jù)（特別是針對所申請的疾病或臨床適應證）和臨床獲益的提示/可能性信息；臨床試驗安全性風險是否能有效控制；試驗設計是否從中國患者權(quán)益保護的角度進行了利弊權(quán)衡和慎重選擇。 
    進口注冊臨床試驗 
    治療用生物制品進口注冊臨床試驗的研究結(jié)果直接關系到中國患者今后的臨床治療劑量、用藥周期、用藥調(diào)整、聯(lián)合治療及安全性等一系列需要明確答復的關鍵問題，影響到能否最終應用于中國患者人群并使其臨床獲益的重要判斷。 
    另外，生物大分子的藥物代謝動力學/藥物效應動力學（PK/PD）試驗通常與化藥小分子有所不同。除少數(shù)情況以外，目前還缺乏對臨床生物樣本進行有效的活性分子或者與藥效作用關聯(lián)的生物標志物的定量測定方法。物理化學方法通常難以定量檢測和鑒別具有體內(nèi)藥效作用特征（特定生物活性）的活性分子形式或者生物標志物，PK/PD試驗的檢測指標和結(jié)果用于分析判斷生物大分子的代謝、分布、排泄特征及其藥效作用比較困難，如果檢測的不是具有藥效作用的生物活性分子或者生物標志物，其對于指導臨床治療用藥的價值就十分有限。 
    因此，對于亞洲人群或者中國人群的PK試驗結(jié)果與國外其他人種未見差異的研究是否可以直接采用國外批準的該藥的使用劑量、治療周期等需要謹慎分析和研究，特別是PK試驗的方法學及檢測的目標物需要具體分析。此外，還需要結(jié)合PD研究慎重考慮以下要點：患者人群是否有足夠的樣本量和代表性；臨床試驗終點指標（有效性評價指標）和臨床試驗觀察時間是否充分；臨床應用的接受程度和安全性風險暴露程度；臨床治療實踐的差異；臨床研究質(zhì)量及影響質(zhì)量的相關因素等。 
    試驗結(jié)果的替代 
    國際多中心臨床試驗主要是針對未上市藥物或未批準新適應證等情況；而進口注冊臨床試驗主要是針對國外已上市的藥品或者已批準的臨床適應證。兩者的試驗方案和研究目的不同，每個臨床階段視不同的研究目的和需要可開展多個不同設計的試驗，由前一個階段推進到后一個階段需要前者的支持，特別是涉及到臨床試驗期間的變更研究時。對于創(chuàng)新的治療用生物制品而言，不能將國際多中心臨床試驗和進口注冊臨床試驗簡并替代（因為兩者之間的關系在許多時候并非屬于一個簡單的驗證試驗或者重復試驗性質(zhì)），而應當嚴格遵守臨床研究的規(guī)律和科學性，避免臨床研究的不充分帶給中國患者人群用藥的隱患和高風險。無論是國際多中心臨床試驗還是進口注冊臨床試驗申請，一切都應當從中國受試者的權(quán)益保護、安全性控制和臨床獲益為出發(fā)點。 
    目前的國際多中心臨床試驗申報以國外僅有初步的Ⅱ期研究、Ⅲ期方案尚未確定或尚未開展Ⅲ期臨床試驗者居多，且伴隨有臨床試驗期間的變更研究，由此帶來試驗研究的復雜性和不確定性。申辦方期望以中國患者Ⅰ期+Ⅲ期結(jié)果、以亞洲人群為主體的研究結(jié)果、以中國患者大樣本入組研究的結(jié)果或者中國患者亞組結(jié)果等各種變通情形，申請代替或者減免進口注冊臨床試驗，其愿望可以理解。但筆者認為，國際多中心臨床試驗主要是針對臨床治療急需的藥物而開辟的早期臨床試驗申請通道，以探索性臨床試驗為主，其目的是為特殊疾病患者提供受試和獲益的潛在機遇。對此，需要考慮國際多中心臨床試驗與進口注冊臨床試驗在以下方面的不同。（1）國際多中心臨床試驗的評價和考察指標可能是替代指標的預示性/趨勢性結(jié)果及分析，尚需上市后繼續(xù)觀察及對臨床獲益終點指標的跟蹤驗證，這些特征與進口注冊臨床時已獲得的結(jié)果有所不同。（2）國際多中心臨床試驗快速審批的替代終點指標與注冊臨床試驗的臨床獲益終點指標之間，通常尚未能充分建立起關聯(lián)性，或者不完全對應，例如腫瘤的客觀反應率與PFS（無進展生存）/TTP（疾病進展時間）以及OS（總生存）之間的關聯(lián)性。（3）各國相關疾病的背景和患者人群的公共衛(wèi)生情況不完全相同，進口注冊臨床試驗必須結(jié)合中國的臨床需求和醫(yī)療實踐。（4）國際多中心臨床試驗與進口注冊臨床試驗是兩個不同的臨床研究階段，由嚴格控制的試驗人群推及到一般患者人群需要漸進的過程，進口注冊臨床試驗必須適用于中國患者的治療需要。（5）國際多中心臨床試驗與進口注冊臨床試驗的研究設計，對于各國治療需求的緊急程度和利弊權(quán)衡的考慮要點不完全相同。（6）進口注冊臨床試驗中，應當關注國際多中心臨床試驗期間或者國外上市后變更研究連帶的復雜問題。 
    （作者單位：國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心） 
    延伸閱讀 
    對國際多中心臨床試驗的建議 
    對于在國外尚處于早期臨床研究階段的創(chuàng)新治療用生物制品，將按照法規(guī)的要求，積極支持在中國申請開展臨床試驗并提供準入機會，但受試者須得到應有的權(quán)益保護；對于基礎研究向臨床研究轉(zhuǎn)化并帶有公益性質(zhì)（非注冊性質(zhì)）的探索性臨床研究，應積極鼓勵和大力支持；對于嚴格設計和規(guī)范開展的關鍵性大型Ⅲ期國際多中心臨床試驗，如符合法規(guī)要求應給予支持。鑒于國際多中心臨床試驗與注冊臨床試驗階段的目標不同，兩者之間的借鑒和分析需要慎重對待。國際多中心臨床試驗結(jié)果是否可用于支持進口注冊，屬于未來變化中的情況，須依據(jù)彼時的進展和具體情況分析，應當在注冊階段提出且依據(jù)彼時的相關研究及取得的實際結(jié)果綜合分析判斷。 
    

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