国产在线精品第一区二区,国产精品不卡一区二区,国产又粗又黄又爽的大片,国产兽交xvidseos视频,国产亚洲精品美女久久久

　　 編者按
　　3月3日，國家食品藥品監(jiān)管總局（CFDA）發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導原則（試行）》（以下簡稱《指導原則》），首次明確了我國藥品監(jiān)管部門對生物類似藥（biosimilar）的定義、注冊分類，以及其藥學、非臨床、臨床研究與評價中應遵循的基本原則。該《指導原則》體現(xiàn)了目前國家層面對于生物類似藥的基本認識與監(jiān)管思路，初步勾勒出我國生物類似藥開發(fā)的基本路徑。

　　3月7日，山德士（Sandoz）公司的生物類似藥Zarxio（Figrastim-sndz）獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，由此使得在醫(yī)藥市場份額最大、藥物監(jiān)管政策最嚴的美國，生物類似藥的審批終于實現(xiàn)了零的突破。此前，在生物類似藥監(jiān)管政策相對完善的歐盟，已經(jīng)有包括單抗藥物在內(nèi)的10余種生物類似藥獲批。

　　可以說，一方面，隨著生物技術(shù)藥物“專利懸崖”的臨近，制藥界正在迎來生物類似藥發(fā)展的“黃金時代”；另一方面，國內(nèi)外的藥品監(jiān)管部門都已經(jīng)開放或正在設(shè)計基于生物類似藥的審批通道。那么，在當前形勢下，我國應該如何進行生物類似藥的研發(fā)？歐美等國的生物類似藥法規(guī)建設(shè)情況如何？已經(jīng)批準上市和在研的生物類似藥有哪些？

　　 價格與質(zhì)量——
　　生物類似藥發(fā)展的推手與障礙

　　生物技術(shù)藥物是指采用DNA重組技術(shù)或其他創(chuàng)新生物技術(shù)生產(chǎn)的治療藥物。與傳統(tǒng)小分子化學藥相比，其具有作用機制明確、療效顯著、副作用小等優(yōu)點，進入臨床后已經(jīng)為廣大病患帶來切實的福祉。如最近上市的抗PD-1單抗（Nivolumab、Pembrolizumab），不僅可以顯著延長惡性腫瘤患者的生存期，甚至對于某些癌癥患者可以實現(xiàn)終身治愈。

　　但是，生物技術(shù)藥物制備工藝復雜，市場定價較高，嚴重限制著其藥物的可及性。在歐美一般化學藥的用藥成本為1美元/天，而生物技術(shù)藥物的用藥成本則至少為22美元/天。以抗體藥物為例：乳腺癌患者使用曲妥珠單抗的平均用藥成本為37000美元以上，類風濕性關(guān)節(jié)炎患者使用阿達木單抗的平均用藥成本在50000美元以上。因此，開發(fā)生物技術(shù)藥物的仿制（類似）藥，成為降低其用藥成本，提高藥物可及性的必然選擇。1984年美國《Hatch Wasman Act》施行后，化學仿制藥的市售價格降至專利藥的3成。而目前，上市的生物類似藥的售價也較原研藥降低了約30%。

　　受宿主細胞、制備工藝所限，生物類似藥不可能像化學仿制藥那樣，做成原研藥的“拷貝”，最多只能做到“高度相似”。同時，在現(xiàn)有技術(shù)手段下，對生物大分子復雜的質(zhì)量屬性，及其與臨床療效的潛在關(guān)系研究尚不充分，因此業(yè)內(nèi)將生物類似藥稱為“biosimilar”，而不是“Biogenerics”。2008年，促紅細胞生成素（EPO）的原研廠家Amgen公司就曾對來自亞洲市場（中國、日本和韓國）的EPO品種進行質(zhì)量對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用常規(guī)的凝膠電泳、等電聚焦便可分辨出生物類似藥與原研藥之間的質(zhì)量差異，而這種質(zhì)量差異可能會影響臨床上藥物的安全性與有效性。因此，生物類似藥與原研藥存在的“天然”質(zhì)量差異，以及后者在臨床上造成的不確定性，成為了監(jiān)管部門制定生物類似藥審批路徑時的主要障礙。

　　 他山之石——
　　國外的生物類似藥法規(guī)建設(shè)

　　目前，國際上已有20多個國家相繼發(fā)布了關(guān)于生物類似藥的指導原則。這其中，生物類似藥監(jiān)管體系最為健全的當屬歐盟。早在2005年，歐盟就出臺了針對生物類似藥的總體指導原則，此后又陸續(xù)針對不同類別——胰島素、生長激素、粒細胞集落刺激因子（G-CSG）、EPO、干擾素（IFN）、低分子量肝素（LMMH）、單抗等，頒布了具體的指導原則。上述指導原則大體上都在強調(diào)生物類似藥應在“質(zhì)量、安全性、有效性”方面與原研產(chǎn)品一致，而存在的質(zhì)量差異不具有臨床意義。值得一提的是，對于分子結(jié)構(gòu)復雜、存在翻譯后修飾的單抗藥物，歐盟藥品管理局（EMEA）也在2013年批準了韓國Celltrion公司的生物類似藥Remisima（仿Remicade）。

　　與歐盟相比，美國FDA對于生物類似藥的審批態(tài)度相對審慎，甚至保守，這很大程度上是本國大量原研廠商利益訴求的結(jié)果。直至2010年3月，美國奧巴馬政府通過了《生物制品價格競爭和創(chuàng)新法案》（《BPCI Act》），才授權(quán)FDA可以按照簡化程序?qū)徟镱愃扑帯?013年至今，美國相繼出臺了多個關(guān)于生物類似藥的指導原則草案，開始設(shè)計了用于生物類似藥審批的簡化途徑。其指導原則草案中定義生物類似藥應在“質(zhì)量、純度和效力”上與參照藥一致。而在生物類似藥的評審中，采用“具體問題具體分析”（case by case）、“證據(jù)整體性”（totality-of-the-evidence）、“循序漸進”（stepwise）等策略。

　　此外，在亞洲的日本、印度、韓國以及馬來西亞，也已經(jīng)公布并施行了相關(guān)生物類似藥的指導原則。

　　 知己知彼——
　　候選藥與參照藥的“相似性”評判

　　生物類似藥與參照藥（原研藥）的相似性，是生物類似藥研發(fā)與評價的核心。根據(jù)目前頒布的《指導原則》，不同階段相似性評判的結(jié)果（相似、不相似）直接影響后續(xù)研究工作的內(nèi)容。如果質(zhì)量分析評判為相似，那么非臨床研究可以簡化為藥代動力學（PK）、藥效動力學（PD）與免疫原性比對研究。如果非臨床研究結(jié)果相似，那么耗資巨大的臨床試驗部分可以只做Ⅰ/Ⅲ期，并允許適應證外推?？梢哉f，不同階段相似性的評判結(jié)果決定著后續(xù)研究內(nèi)容簡化的程度。美國FDA甚至將質(zhì)量相似性的評判結(jié)果細化為“不相似、相似、高度相似、指紋級相似”。

　　相似性的概念起源于生物制品工藝變更前后的可比性。在新藥研發(fā)的生命周期中，生產(chǎn)工藝不會一成不變。而生產(chǎn)工藝的變更，會造成藥物質(zhì)量屬性的改變。因此，大至宿主細胞、純化工藝的改進，小到生產(chǎn)地點、生產(chǎn)規(guī)模的變更，都應在其變更前后對產(chǎn)品質(zhì)量進行可比性評判。這種評判通常不涉及臨床試驗的層面，相對簡單。而對于不同廠家、不同工藝的生物類似藥，該如何評判其一致性？

　　從歐盟公布的生物類似藥Remisima（CT-P13）EPAR來看，在質(zhì)量研究中，類似藥與原研藥在一級結(jié)構(gòu)、高級結(jié)構(gòu)、純度、糖基化等層面均進行了系統(tǒng)、充分的比對研究。在生物活性研究中，又利用表面等離子共振、酶聯(lián)免疫吸附法、效應細胞等方法，對類似藥與原研藥的Fc、Fab、Fab2/Fc進行了比對研究。可以說，在其前期的質(zhì)量研究中，涵蓋了目前所有的先進、互補、敏感的分析手段與方法。

　　由于生物類似藥與參照藥的質(zhì)量差異不可避免，應結(jié)合臨床意義設(shè)計不同的權(quán)重進行評判。比如，美國FDA的指導原則草案中就指出：類似藥C端氨基酸序列與原研藥不一致，只要“不具臨床意義”也可接受。在Remisima與Remicade質(zhì)量比對研究中也發(fā)現(xiàn)，兩者糖基化修飾存在差異，但這種差異沒有對其生物活性造成影響，因此Remisima同樣判定為“相似”。這樣，后續(xù)Remisima的臨床研究就相應進行了簡化，其臨床Ⅰ期只針對PK/PD研究，臨床Ⅲ期只針對安全性、有效性和免疫原性研究，并且臨床適應證獲得外推。因此，前期與原研藥進行充分的質(zhì)量研究，做到“知己知彼”是生物類似藥研發(fā)的基礎(chǔ)和捷徑。

　　 審慎與靈活——
　　我國的生物類似藥指導原則

　　我國早期上市的大量生物制品（如激素、細胞因子、抗體）多數(shù)屬于仿制范疇，當時按照新藥的不同分類進行申報?！吨笇г瓌t》頒布后，生物類似藥的研發(fā)與評價可以“有章可循”。《指導原則》中涉及藥學部分的幾點內(nèi)容，值得關(guān)注，耐人深思。

　　 氨基酸序列的一致

　　《指導原則》中提到，“生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應與參照藥相同。”這個序列是指經(jīng)實驗確證的原研藥的氨基酸序列，而非公開文獻所披露的序列。近年來，隨著質(zhì)譜分析技術(shù)日臻成熟，不僅是國內(nèi)，即使國外也有報道，按照類似藥研發(fā)的候選藥物與原研藥出現(xiàn)了氨基酸差異。雖然，非功能區(qū)的氨基酸突變或是N/C端的氨基酸剪切，未必影響其生物活性和臨床效果，但是，氨基酸序列的不一致肯定為后續(xù)“相似性”的評判增加了研究內(nèi)容。在美國FDA的指導原則草案中，考慮到C端剪切在單抗生物合成中較為常見，對序列一致性的要求使用了“in general”、“expeceted”等詞，這與中文“原則上”的表達異曲同工。

　　 表達系統(tǒng)的變更

　　早期表達系統(tǒng)的選擇多受限于當時的技術(shù)條件，或基于原研廠家的技術(shù)平臺。目前看來，有些品種技術(shù)上已經(jīng)落后，不具有經(jīng)濟性。比如，上世紀上市的Rimicade，宿主細胞使用的是sp2/0，細胞培養(yǎng)采用的是灌流工藝。但目前，大分子重組蛋白異源合成多選用CHO細胞，備選方案還有人源PERC6細胞，批次流加也已成為細胞培養(yǎng)的主流工藝。而且，已經(jīng)證實，SP2/0細胞較CHO細胞更易產(chǎn)生非人糖基化修飾，造成臨床上的免疫原性。因此，無論是工藝成本還是臨床療效，表達系統(tǒng)以及后續(xù)工藝大可不必逆潮流追求“高度相似”，“只要能證明安全性、有效性無臨床差異”即可。

　　 參照藥的選擇

　　在世界衛(wèi)生組織（WHO）/EMEA/FDA的指導原則中都規(guī)定，臨床研究的參照藥應選擇在本地區(qū)獲批的原研藥。比如Remisima近400例的臨床試驗，就選用了原研藥Rimicade為參照藥。但是，對于“搶仿”那些還未在國內(nèi)上市原研藥的候選藥物，現(xiàn)實中合法獲得足夠量的參照藥就存在較大難度。因此，對照去年9月份的《指導原則》（征求意見稿），此次試行版中對于參照藥的選擇，由“相同批號”放寬至“相同產(chǎn)地”，并允許考慮其他“合適”的途徑。

　　此外，一個容易忽視的問題是，即使是原研藥，也會因為產(chǎn)地、批次或生產(chǎn)工藝的變更造成質(zhì)量差異。Sandoz公司就曾跟蹤了歐美市場上Rituximab（Rituxan/Mabthera）和Enbrel，發(fā)現(xiàn)工藝變更前后，兩個品種的糖基化修飾發(fā)生了變異。

　　對照《指導原則》（征求意見稿），業(yè)內(nèi)有一種聲音是，試行版中的要求似乎更為“模糊”和“寬松”了?？紤]到生物類似藥的自身特點和我國新藥研發(fā)的實際水平，這種調(diào)整是不是也可理解為，我國生物類似藥評價中的“審慎”態(tài)度和“靈活”策略？

　　 有的放矢——
　　生物類似藥的早期研發(fā)策略

　　生物類似藥的研發(fā)周期通常在6年以上，成本可達到7000萬美元到兩億美元，均遠高于化學仿制藥?！吨笇г瓌t》在規(guī)范生物類似藥開發(fā)的同時，也為降低其研發(fā)成本提供了契機。那么，如何按照《指導原則》的要求調(diào)整候選藥物研發(fā)的策略呢？

　　《指導原則》中“生物類似藥”的定義蘊含著“質(zhì)量、安全性、有效性”3層內(nèi)涵，這也提示了生物類似藥“漸進式”的研發(fā)次序。如果藥物部分的質(zhì)量研究足夠充分，可以證明類似藥與參照藥的“相似性”，后續(xù)的非臨床研究和臨床研究是可以適當減少的。所以，生物類似藥研發(fā)的早期工作，應該圍繞著目標質(zhì)量“有的放矢”。

　　首先，應該充分了解原研藥的質(zhì)量屬性與臨床療效的內(nèi)在關(guān)系，找到其中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，明確候選藥物開發(fā)的“靶子”——目標質(zhì)量圖。工藝開發(fā)應利用“反向工程”技術(shù)，采用“迭代”的方法優(yōu)化控制參數(shù)，保證候選藥物質(zhì)量屬性與參照藥一致。比如：克隆篩選要挑選序列正確、糖基化修飾合理的克隆，而不僅僅是生長能力強，表達水平高；純化工藝要控制原液的純度與雜質(zhì)與參照藥一致。即便這樣，生物類似藥與參照藥也不可避免地存在質(zhì)量差異。這就需要建立先進、敏感的檢測方法去發(fā)現(xiàn)差異，證實這種差異不具有臨床意義。

　　換個角度來說，這種圍繞著原研藥目標質(zhì)量進行工藝開發(fā)的策略，也是多年來制藥界提倡的質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）精神的具體體現(xiàn)。

(責任編輯：)