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　?。ㄒ韵聝?nèi)容從太平洋《醫(yī)藥保健行業(yè)：生物類似藥開發(fā)指導(dǎo)再發(fā)文，確立國內(nèi)類似藥適應(yīng)癥外推規(guī)范》研報附件原文摘錄）

　　事件：近日CDE發(fā)布《生物類似藥物相似性評價和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見稿，從藥學(xué)研究、質(zhì)量相似性、非臨床相似性以及臨床相似性等方面對生物類似藥開發(fā)評價做出指導(dǎo)和規(guī)范。

　　點評：

　　本次指導(dǎo)原則主題為相似性評價，旨在解決生物類似藥開發(fā)中的一致性問題以及適應(yīng)癥外推的條件。此次征求意見稿的前提大文件為2015年發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，此后隨著國內(nèi)生物類似藥開發(fā)進展，2019年起國產(chǎn)單抗類似藥逐漸上市，CDE也針對不同品種陸續(xù)出臺更為細致的征求意見稿以及正式開發(fā)指導(dǎo)文件。本次指導(dǎo)原則在前述文件基礎(chǔ)上對類似藥開發(fā)的整體要求做出規(guī)范化的闡述，突出細致而靈活的特點，為未來國內(nèi)類似藥研發(fā)引路。

　　非臨床相似性要求符合預(yù)期，臨床相似性需根據(jù)目標適應(yīng)癥特點個案化考慮。我國生物類似藥物相似性評價大體參考FDA和EMA對類似藥的開發(fā)要求，核心內(nèi)容均包括藥學(xué)研究和質(zhì)量相似性、非臨床相似性（動物藥代動力學(xué)、體外藥效學(xué)和動物毒性試驗）、臨床相似性（敏感模型有效性臨床終點差異、安全性以及免疫原性差異評價），其中質(zhì)量和非臨床相似性規(guī)范相對成熟，臨床相似性中的臨床研究設(shè)計則需基于產(chǎn)品自身特點具體問題具體分析，這也是適應(yīng)癥外推的重要依據(jù)（正文表明類似藥不能自動外推參照藥的全部適應(yīng)癥，外推需要根據(jù)所有證據(jù)進行科學(xué)證明）。

　　適應(yīng)癥外推需要充足的科學(xué)依據(jù)和臨床數(shù)據(jù)。生物類似藥的適應(yīng)癥外推是研究開發(fā)的核心問題，也是爭議集中的焦點。全球來看不論是FDA還是EMA對適應(yīng)癥外推的基本原則是一致的，即不僅限于體內(nèi)PK/PD數(shù)據(jù)，還需要在基于全面證據(jù)的的前提下選擇對應(yīng)適應(yīng)癥最敏感的人群進行臨床有效性評估，而且外推需要綜合考慮不同適應(yīng)癥的藥物作用機制（即MOA，不限于結(jié)合模型、表達位點以及配體/受體分布等）、不同患者人群的PK、生物分布、免疫原性以及毒性，本次征求意見稿同樣強調(diào)這一方面，且舉例阿達木單抗來詳細說明，這也給生物類似物的開發(fā)提出了較大的挑戰(zhàn)，企業(yè)在臨床階段可能需要考量適應(yīng)癥的選?。ㄡ槍Σ煌膊☆愋腿缱陨砻庖呒膊』蚰[瘤是否需要分別開展臨床）、原研國內(nèi)獲批適應(yīng)癥情況和臨床數(shù)據(jù)、患者易得性、臨床試驗規(guī)模等方面，我們認為生物類似藥的開發(fā)成本或?qū)⑦M一步提升。

　　國內(nèi)目前已上市生物類似藥適應(yīng)癥外推條件不同。目前國內(nèi)已上市6款生物類似藥（按規(guī)定與原研進行頭對頭臨床），包括阿達木單抗（百奧泰、海正，選取適應(yīng)癥為活動性強直性脊柱炎）、利妥昔單抗（復(fù)宏漢霖，選取適應(yīng)癥為初治DLBCL）、貝伐珠單抗（齊魯、信達，選取適應(yīng)癥為非鱗狀NSCLC）、曲妥珠單抗（復(fù)宏漢霖，選取適應(yīng)癥為Her2+乳腺癌），上述四種類似物均有CDE對應(yīng)的正式臨床指導(dǎo)文件，從各企業(yè)適應(yīng)癥選取和臨床終點設(shè)置來看均與CDE要求一致，但正式指導(dǎo)文件對貝伐珠單抗和曲妥珠單抗均有提及按規(guī)定路徑完成單個適應(yīng)癥的研究，技術(shù)審評通過即可獲得國內(nèi)原研已獲批的其他適應(yīng)癥外推，而阿達木單抗則對所有比對研究數(shù)據(jù)進行評估后進行科學(xué)決策；對于目前CDE未發(fā)文指導(dǎo)的其他種類生物類似藥的適應(yīng)癥選取，我們認為仍有賴于企業(yè)與CDE的互相溝通，方可形成規(guī)范準則。

　　生物類似藥壁壘遠高于化藥仿制藥，國產(chǎn)類似藥的發(fā)展仍處于起步階段。對比化藥在原研專利到期之后僅需進行BE的核心試驗，生物類似藥不僅需要論證臨床和非臨床的各項體內(nèi)體外數(shù)據(jù)的相似性，還需要進行臨床有效性的對比，且適應(yīng)癥的外推不排除需要額外開展試驗的可能，其臨床開發(fā)成本（包括開設(shè)臨床成本以及購買原研藥物成本等）均遠高于化藥仿制藥；此外生物藥上市之后需要利用反應(yīng)器發(fā)酵培養(yǎng)方式進行生產(chǎn)，其固定資產(chǎn)投入和培養(yǎng)基等可變成本也高于化藥，因此生物類似藥壁壘較高、規(guī)模效應(yīng)也更為重要。國內(nèi)生物類似藥的發(fā)展“方興未艾”，首個國產(chǎn)單抗類似物于19年2月上市，目前已上市的四類單抗類似物對應(yīng)原研銷售規(guī)模龐大，國內(nèi)企業(yè)有望分享進口替代或滲透率提升的紅利。另一方面，盡管國內(nèi)生物類似藥開發(fā)企業(yè)較多，熱門靶點呈現(xiàn)扎堆現(xiàn)象，但從全球來看，類似藥與原研之間、類似藥與類似藥之間的替代仍未形成共識，且涉及到適應(yīng)癥外推的核心問題，因此我們認為短期內(nèi)針對類似藥的集采難度較大，競爭環(huán)境下決定銷售格局的因素將會是各企業(yè)的學(xué)術(shù)推廣能力，我們看好管線豐富且協(xié)同性較好、臨床資源發(fā)達、銷售能力得到證明的企業(yè)如信達生物、復(fù)宏漢霖（部分產(chǎn)品借助母公司銷售隊伍）、三生國健、麗珠集團等企業(yè)。

　　風險提升：產(chǎn)品上市進度不及預(yù)期、產(chǎn)品銷售不及預(yù)期。

20200815-太平洋-醫(yī)藥保健行業(yè)：生物類似藥開發(fā)指導(dǎo)再發(fā)文，確立國內(nèi)類似藥適應(yīng)癥外推規(guī)范.pdf

(責任編輯：劉思慧)