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　　該指南旨在幫助申請(qǐng)人證實(shí)所提出的治療性蛋白產(chǎn)品（下文中提出的產(chǎn)品）是參比制劑的生物仿制品，根據(jù)《公共健康服務(wù)法》（PHS Act）第 351（k）節(jié)提交上市申請(qǐng)。

　　本指南是 FDA 正在制定的一系列指南之一，用于實(shí)施 BPCI 法案。這些指南解決許多問(wèn)題，包括：

　　●證實(shí)參比制劑的治療性蛋白產(chǎn)品生物類(lèi)似性的質(zhì)量信息；

　　●證實(shí)參比制劑生物類(lèi)似性的科學(xué)信息 ；

　　●生物仿制品 ：關(guān)于 2009 年實(shí)施的生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案的疑問(wèn)和解答 ；

　　● FDA 和生物仿制品發(fā)起人或申請(qǐng)人之間的正式會(huì)議 ；

　　●支持產(chǎn)品和參比制劑之間生物類(lèi)似性的臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)。

　　適當(dāng)時(shí)，該指南包括這些指南中的參考信息。

　　該指南給出了 FDA 確定生物類(lèi)似性方法的概述，并討論證實(shí)其生物類(lèi)似性重要的科學(xué)信息，包括 ：

　　●逐步證實(shí)生物類(lèi)似性的方法，可以包括擬議產(chǎn)品和參比制劑關(guān)于結(jié)構(gòu)、作用、動(dòng)物毒理學(xué)、人體藥效學(xué)（PK）和藥代動(dòng)力學(xué)（PD）、臨床免疫原性、臨床安全性和有效性的比較 ；

　　● FDA 將使用證據(jù)總和方法審查生物仿制品的申請(qǐng)，與當(dāng)局評(píng)估科學(xué)證據(jù)的長(zhǎng)期方法一致 ；

　　●比較性結(jié)構(gòu)分析、功能試驗(yàn)、動(dòng)物測(cè)試、人體 PK 和 PD 研究、臨床免疫原性評(píng)估和比較性臨床研究（包括臨床研究設(shè)計(jì)問(wèn)題）的一般科學(xué)原則。

　　討論的其他話題包括 ：

　　●設(shè)計(jì)生物仿制品開(kāi)發(fā)項(xiàng)目時(shí)，治療性蛋白產(chǎn)品復(fù)雜性的信息，包括生產(chǎn)過(guò)程信息的思考 ；

　　●使用來(lái)源于研究的數(shù)據(jù)，比較非美國(guó)獲批的產(chǎn)品和擬議產(chǎn)品 ；

　　●上市后安全性監(jiān)測(cè)信息。

　　該指南適用于根據(jù)《公共健康服務(wù)法》（PHS Act）第 351（k）部分提交的申請(qǐng)。然而，本指南中描述的一些科學(xué)原理對(duì)于《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（the FD&C Act）第 505（b）（2）部分下開(kāi)發(fā)的某些生物制品是有益的。《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（the FD&C Act）第 505（b）（2）部分和《公共健康服務(wù)法》（PHS Act）第 351（k）部分是兩種單獨(dú)的法定計(jì)劃。該指南的目的不是描述這些計(jì)劃下批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)之間的任何聯(lián)系。

蛋白質(zhì)產(chǎn)品的復(fù)雜性

　　當(dāng)設(shè)計(jì)一個(gè)項(xiàng)目來(lái)證實(shí)生物類(lèi)似性時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)考慮蛋白質(zhì)產(chǎn)品的復(fù)雜性和相關(guān)的科學(xué)問(wèn)題。

　　蛋白質(zhì)產(chǎn)品的性質(zhì)和相關(guān)科學(xué)信息

　　小分子藥物，結(jié)構(gòu)通常能夠被完整的定義和復(fù)制，但蛋白質(zhì)較為復(fù)雜，并且不能與參比制劑的結(jié)構(gòu)同一化。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中會(huì)產(chǎn)生許多潛在的差異。由于次要的結(jié)構(gòu)化差異（包括糖基化模式的某些變化）可以顯著影響蛋白質(zhì)的安全性和 / 或有效性，所以評(píng)估這些差異很重要。

　　通常，蛋白質(zhì)至少在三個(gè)方面有不同 ：①主要的氨基酸序列 ；②氨基酸的改變，比如糖環(huán)（糖基化）或其他側(cè)鏈 ；③高階次序結(jié)構(gòu)（蛋白質(zhì)折疊和蛋白質(zhì)之間的作用）。氨基酸的變化可能導(dǎo)致多相性并且難以控制。通過(guò)配方和環(huán)境條件影響蛋白質(zhì)變化和高階次序結(jié)構(gòu)，包括燈光、溫度、濕度、包裝材料、容器封閉系統(tǒng)和傳送設(shè)備材料。此外，過(guò)程和產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)可能增加蛋白質(zhì)產(chǎn)品免疫應(yīng)答的可能性和 / 或嚴(yán)重性，某些賦形劑可能會(huì)限制蛋白質(zhì)產(chǎn)品的能力。

　　分析科學(xué)的改進(jìn)，能夠普遍描述一些蛋白質(zhì)產(chǎn)品的物理化學(xué)和生物學(xué)特性，比如高階次序結(jié)構(gòu)和功能特性。這些分析方法顯著提高了確定和描述蛋白質(zhì)產(chǎn)品的原料和賦形劑以及產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程相關(guān)雜質(zhì)的能力。

　　盡管分析技術(shù)有顯著改進(jìn)，然而，當(dāng)前的分析方法學(xué)并不能檢測(cè)所有相關(guān)結(jié)構(gòu)，以及兩種蛋白質(zhì)產(chǎn)品之間的功能差異。此外，對(duì)于產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)屬性和臨床效能之間的關(guān)系可能也不完全理解。因此，如 PHS 法案中提出，要求有分析性研究、動(dòng)物研究和臨床研究的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)生物類(lèi)似性，除非 FDA 確定該數(shù)據(jù)是不必要的。

　　生產(chǎn)過(guò)程注意事項(xiàng)

　　不同的生產(chǎn)過(guò)程可能在某方面改變蛋白質(zhì)產(chǎn)品，影響產(chǎn)品的安全性或有效性。例如，用于生產(chǎn)蛋白質(zhì)產(chǎn)品的生物系統(tǒng)的差異可能造成不同的翻譯后修改，這反過(guò)來(lái)影響產(chǎn)品的安全性或有效性。因此，當(dāng)已上市的蛋白質(zhì)產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程改變，申請(qǐng)持有者必須評(píng)估這些變化的影響，并通過(guò)適當(dāng)?shù)姆治鲂詸z測(cè)、功能試驗(yàn)和 / 或在某些動(dòng)物和 / 或臨床研究中證實(shí)，質(zhì)量、純度或效能的變化對(duì)產(chǎn)品的安全性或有效性產(chǎn)生影響。國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）的行業(yè)指南《Q5E 生物技術(shù) / 生物制品的可比性服從于生產(chǎn)過(guò)程的變化》（ICH Q5E）描述了生產(chǎn)變化可比性評(píng)估的科學(xué)原理。

　　證實(shí)生物產(chǎn)品與參比制劑生物類(lèi)似，比同個(gè)制造商評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程變化前后產(chǎn)品復(fù)雜性更加復(fù)雜。這是因?yàn)楦淖兩a(chǎn)過(guò)程的制造商對(duì)于產(chǎn)品和現(xiàn)有的過(guò)程有廣博的知識(shí)和信息，包括確定的控制裝置和可接受的參數(shù)。相比之下，生物產(chǎn)品的制造商可能有不同的生產(chǎn)參比制劑的過(guò)程（例如，不同的細(xì)胞系、原材料、器械、工藝、工藝控制和可接受的標(biāo)準(zhǔn)），并且對(duì)參比制劑的生產(chǎn)過(guò)程沒(méi)有直接認(rèn)知。因此，ICH Q5E 中描述的某些科學(xué)原理將需要確立生物類(lèi)似性，需要確定申請(qǐng)人生產(chǎn)產(chǎn)品和生產(chǎn)過(guò)程變化后的產(chǎn)品具有可比性。

美國(guó)許可的參比制劑和其他比較方法

　　根據(jù)《公共健康服務(wù)法》（PHS Act）法案第 351（k）節(jié)，為獲得許可的擬議產(chǎn)品，申請(qǐng)人必須證明所提出的產(chǎn)品與先前 FDA 已獲批的單一參比制劑是生物相似的。申請(qǐng)人通常需要提供證實(shí)生物類(lèi)似性的信息，依據(jù)直接比較擬議產(chǎn)品和參比制劑的數(shù)據(jù)。作為一個(gè)科學(xué)的問(wèn)題，需要分析性研究和至少一個(gè)臨床 PK 研究，如果適當(dāng)?shù)脑掃€要有至少一個(gè) PD 研究，旨在支持生物類(lèi)似性，PHS 法案第 351（k）部分的目的必須包括擬議生物仿制品和非美國(guó)許可的參比制劑之間的比較充分，除非可以科學(xué)地證明不需要進(jìn)行研究。在某種程度上，根據(jù) PHS 法案第 351（k）（2）（A）部分的要求解決。在這樣的情況下，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供充分的數(shù)據(jù)或信息，以科學(xué)地判斷這些經(jīng)許可的參比制劑的相關(guān)性。鼓勵(lì)申請(qǐng)人在開(kāi)發(fā)項(xiàng)目期間與 FDA 討論他們的計(jì)劃，以提供對(duì)美國(guó)許可的參比制劑的充分科學(xué)判斷。FDA 將在審查 351（k）申請(qǐng)期間作出這些理由是否充分的最終決定。

發(fā)展和評(píng)估證實(shí)生物類(lèi)似性的方法

　　FDA 建議申請(qǐng)人使用逐步的方法證明生物類(lèi)似性。FDA 考慮評(píng)估申請(qǐng)人提供證據(jù)的完整性，與當(dāng)局長(zhǎng)期評(píng)估科學(xué)證據(jù)一致。

　　使用逐步的方法證實(shí)生物類(lèi)似性

　　生物仿制藥開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的是支持?jǐn)M議產(chǎn)品和參比制劑之間的生物類(lèi)似性，包括評(píng)估產(chǎn)品之間觀察到的差異的影響，而不是獨(dú)立地建立擬議產(chǎn)品的安全性和有效性。FDA 建議申請(qǐng)人使用逐步的方法開(kāi)發(fā)支持生物類(lèi)似性所需的數(shù)據(jù)和信息。在每個(gè)過(guò)程中，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)評(píng)估與擬議產(chǎn)品生物類(lèi)似性相關(guān)的其余因素的不確定性，并在下個(gè)步驟嘗試解決不確定性?？赡艿那闆r下，進(jìn)行的研究應(yīng)設(shè)計(jì)為使其最大化表現(xiàn)出生物相似性。例如，臨床免疫原性研究也可以提供其他關(guān)于擬議產(chǎn)品安全性的有用信息。

　　逐步的方法應(yīng)從廣泛的結(jié)構(gòu)化和功能化特征開(kāi)始比較擬議產(chǎn)品和參比制劑，作為生物仿制藥開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的基礎(chǔ)。更全面和強(qiáng)有力的比較性結(jié)構(gòu)和功能特征——這些研究能夠（定性地或定量地）識(shí)別擬議產(chǎn)品和參比制劑之間相關(guān)產(chǎn)品差異的程度（包括原料藥、賦形劑和雜質(zhì)）——這些特征更有助于確定需要的額外研究。例如，表明擬議產(chǎn)品和參比制劑之間次要差異或沒(méi)有差異的嚴(yán)密結(jié)構(gòu)和功能比較，將加強(qiáng)動(dòng)物和 / 或臨床檢測(cè)選擇性和目標(biāo)方法的科學(xué)判斷，以支持證實(shí)生物類(lèi)似性。這可能有助于進(jìn)一步量化兩種產(chǎn)品之間的類(lèi)似性或差異，使用有意義的指紋狀分析算法，包括大量額外的產(chǎn)品屬性及其使用正交試驗(yàn)法結(jié)合的高靈敏度。這樣的策略可以進(jìn)一步降低產(chǎn)品之間未檢測(cè)到的結(jié)構(gòu)差異的可能性，并使動(dòng)物和 / 或臨床檢測(cè)方法更具選擇性和針對(duì)性。對(duì)原料藥作用機(jī)制的充分理解，任何觀察到的結(jié)構(gòu)差異的臨床關(guān)聯(lián)，參比制劑的臨床認(rèn)知，以及表明低安全性風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)，相關(guān) PD 測(cè)量的有效性可以為動(dòng)物和 / 或臨床研究方法的選擇提供進(jìn)一步的科學(xué)判斷。

　　申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)考慮動(dòng)物數(shù)據(jù)在評(píng)估毒理學(xué)中的作用，在某些情況下，提供證實(shí)生物類(lèi)似性的額外數(shù)據(jù)將有助于免疫原性的選擇。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)進(jìn)行比較性的人體 PK 和 PD 研究（如果有相關(guān)的 PD 測(cè)量），并比較適當(dāng)?shù)难芯咳巳褐袃煞N產(chǎn)品的臨床免疫原性。如果在進(jìn)行結(jié)構(gòu)化分析、功能性試驗(yàn)、動(dòng)物測(cè)試、人體 PK和 PD 研究和臨床免疫原性評(píng)估之后有其余關(guān)于生物類(lèi)似性的不確定性，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)充分考慮解決不確定性所需的額外臨床數(shù)據(jù)。FDA 鼓勵(lì)申請(qǐng)人在完成比較性結(jié)構(gòu)和功能分析后（結(jié)束臨床項(xiàng)目之前），在整個(gè)發(fā)展過(guò)程中與當(dāng)局廣泛合作。

　　FDA 認(rèn)為可以同時(shí)完成上述一些調(diào)查 ；然而，當(dāng)局建議申請(qǐng)人使用逐步的方法更好地解決每一步后殘留的有關(guān)生物類(lèi)似性的不可能性，包含 FDA 審查在某些時(shí)候收集的數(shù)據(jù)和信息提供的建議。

　　使用總體證據(jù)方法評(píng)估生物類(lèi)似性

　　在評(píng)估申請(qǐng)人的生物類(lèi)似性證明時(shí)，F(xiàn)DA 將審查申請(qǐng)中提交的數(shù)據(jù)和信息的完整性，包括結(jié)構(gòu)和功能特征、非臨床評(píng)估、人體PK 和 PD 數(shù)據(jù)、臨床免疫原性數(shù)據(jù)和比較性臨床研究數(shù)據(jù)。FDA將使用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法評(píng)估提交的所有可用的數(shù)據(jù)和信息，確保擬議產(chǎn)品的生物類(lèi)似性。

　　因此，即使有配方或次要的結(jié)構(gòu)化差異，申請(qǐng)人也可以證實(shí)生物類(lèi)似性。申請(qǐng)人提供充足數(shù)據(jù)和信息證實(shí)差異在臨床上沒(méi)有意義，擬議產(chǎn)品符合生物類(lèi)似性的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。例如，如果申請(qǐng)人提供的數(shù)據(jù)和信息表明，盡管臨床非活性成分有次要差異，擬議產(chǎn)品與參比制劑高度相似，產(chǎn)品之間安全性、純度和效能方面沒(méi)有臨床意義上的差異，某些翻譯后修改或某些賦形劑的差異（例如，人體血清白蛋白）也許不能影響生物類(lèi)似性。臨床意義上的差異可以包含擬議產(chǎn)品和參比制劑安全性、純度或效能在預(yù)期范圍內(nèi)的差異。

　　相比之下，兩種產(chǎn)品之間發(fā)生某些不良事件的概率有微小差異，通常不被視為臨床意義上的差異。

證實(shí)生物類(lèi)似性

　　本部分用逐步的方法討論了開(kāi)展證明生物類(lèi)似性所需的數(shù)據(jù)和信息。為了確定生物類(lèi)似性，申請(qǐng)人必須提供充足的數(shù)據(jù)和信息，表明擬議產(chǎn)品和參比制劑高度相似，臨床非活性成分中有次要差異，并且兩種產(chǎn)品的安全性、純度和效能方面沒(méi)有臨床意義上的差異。基于特定產(chǎn)品特異性，分析和檢測(cè)的類(lèi)型和數(shù)量將足以證實(shí)生物類(lèi)似性。

　　結(jié)構(gòu)化分析

　　PHS 法案第 351（k）節(jié)申請(qǐng)包括證實(shí)生物類(lèi)似性的信息，除此之外，來(lái)源于分析性研究的數(shù)據(jù)證實(shí)生物制品與參比制劑高度相似，盡管臨床非活性成分有次要差異，除非 FDA 確定 351（k）申請(qǐng)中不需要某種元素。FDA 首先期望，申請(qǐng)人將用最新的技術(shù)廣泛描述擬議產(chǎn)品和參比制劑，因?yàn)楫a(chǎn)品的廣泛描述是生物類(lèi)似性證明的基礎(chǔ)。擬議產(chǎn)品的表達(dá)載體預(yù)期將編碼相同的初級(jí)氨基酸序列作為其參照物。然而，應(yīng)當(dāng)由申請(qǐng)人解釋次要的變化，比如切斷 N 或 C 端的不會(huì)改變產(chǎn)品性能。此外，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)考慮蛋白質(zhì)產(chǎn)品的所有相關(guān)特征（例如，一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)和四級(jí)結(jié)構(gòu)；翻譯后修改；生物活性），來(lái)證實(shí)擬議產(chǎn)品與參比制劑高度相似，盡管臨床上非活性成分有次要差異。結(jié)構(gòu)和功能特征比較，動(dòng)物和 / 或臨床檢測(cè)的選擇性和針對(duì)性方法的科學(xué)判斷更強(qiáng)有力。

　　申請(qǐng)人應(yīng)使用對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)特征有足夠的靈敏度和特異性的分析方法。一般情況下，這些檢測(cè)包括擬議產(chǎn)品和參比制劑的比較：

　　●一級(jí)結(jié)構(gòu)，例如氨基酸序列；

　　●高級(jí)結(jié)構(gòu)，包括二級(jí)、三級(jí)和四級(jí)結(jié)構(gòu)（包括聚合）；

　　●酶轉(zhuǎn)錄后修飾 ， 例如糖基化和磷酸化；

　　●其他潛在變異體，例如蛋白脫酰胺和氧化；

　　●定向化學(xué)修飾，例如聚乙二醇化位點(diǎn)和特征。

　　申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)擬議的產(chǎn)品和參比制劑進(jìn)行廣泛的結(jié)構(gòu)表征，了解兩種產(chǎn)品在制造過(guò)程中的批次間變化性。用于分析的批次都應(yīng)該用于支持研究中的臨床材料生物類(lèi)似性，旨在證明擬上市的產(chǎn)品與參比制劑具有生物類(lèi)似性。生產(chǎn)過(guò)程中批次的特征也有助于擬議產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。申請(qǐng)人應(yīng)合理選擇代表性批次，包括批次的數(shù)目。

　　此外，F(xiàn)DA 建議申請(qǐng)人分析多批擬議產(chǎn)品和參比制劑的最終劑型，評(píng)估賦形劑和任何影響純度的配方產(chǎn)物和工藝過(guò)程相關(guān)的雜質(zhì)以及穩(wěn)定性。擬議產(chǎn)品和參比制劑配方之間的差異是可能影響后續(xù)的動(dòng)物或臨床試驗(yàn)的程度和性質(zhì)的因素。申請(qǐng)人在完成初始分析相似性評(píng)估或完成臨床試驗(yàn)后考慮生產(chǎn)變化，支持 351（k）的申請(qǐng)，應(yīng)完成新過(guò)程制造批次的分析類(lèi)似性評(píng)估，并通過(guò)舊的和新的生產(chǎn)過(guò)程建立擬議產(chǎn)品和參比制劑的相似性。變化的性質(zhì)和程度可以確定分析相似性和可比性研究，以及任何必要的附加研究的程度。

　　如果參比制劑或擬議產(chǎn)品不能用國(guó)家最先進(jìn)技術(shù)充分描述其特征，擬議產(chǎn)品的申請(qǐng)不適用于 PHS 法案第 351（k）部分下的申請(qǐng)；申請(qǐng)人應(yīng)向咨詢 FDA 適當(dāng)?shù)奶峤煌緩健?/p>

　　功能性試驗(yàn)

　　蛋白質(zhì)產(chǎn)品的藥理學(xué)活性應(yīng)通過(guò)體內(nèi)和 / 或體外功能性試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。體外試驗(yàn)可以包括但不局限于生物試驗(yàn)、結(jié)合試驗(yàn)和酶動(dòng)力學(xué)。體內(nèi)試驗(yàn)可能包括疾病動(dòng)物模型的試驗(yàn)（例如，表現(xiàn)出疾病狀態(tài)或癥狀的模型），以評(píng)估藥效學(xué)或效能測(cè)量的功能性影響。功能性評(píng)估是比較擬議產(chǎn)品和參比制劑，也是證明生物類(lèi)似性的重要方法，可用于科學(xué)證明對(duì)動(dòng)物和 / 或臨床檢測(cè)的選擇性和靶向性。

　　申請(qǐng)人可以使用功能性試驗(yàn)提供生物活性的額外證據(jù)，也就是擬議產(chǎn)品的效能與參比制劑高度相似，證明擬議產(chǎn)品和參比制劑在臨床意義上沒(méi)有差異的結(jié)論。這些試驗(yàn)也可以用于提供額外證據(jù)，證明兩種產(chǎn)品的 MOA 與參比制劑的 MOA 程度相同。功能性試驗(yàn)可以用于支持結(jié)構(gòu)分析，調(diào)查觀察到的結(jié)構(gòu)化差異，并探索結(jié)構(gòu)活性關(guān)系。這些試驗(yàn)預(yù)期是可以比較的，這樣可以提供相似性證據(jù)或顯示擬議產(chǎn)品與參比制劑相比在性能上的差異，特別是由結(jié)構(gòu)變化引起的差異使用當(dāng)前的分析方法不能檢測(cè)的。當(dāng)向 FDA 提交的結(jié)果時(shí)，F(xiàn)DA 也建議申請(qǐng)者討論試驗(yàn)的局限性。這些討論有助于評(píng)估分析數(shù)據(jù)，并可指導(dǎo)是否需要進(jìn)行額外的分析測(cè)試以證明生物類(lèi)似性。

　　功能性試驗(yàn)也可以提供動(dòng)物和臨床數(shù)據(jù)的信息，評(píng)估擬議產(chǎn)品和參比制劑之間結(jié)構(gòu)次要差異的潛在臨床影響。例如，基于細(xì)胞的生物活性試驗(yàn)可以用于檢測(cè)體內(nèi)引起的細(xì)胞激素釋放癥候群。關(guān)于這些試驗(yàn)的有效信息，包括敏感性、特異性和驗(yàn)證程度，可以確立影響生物類(lèi)似性所需的額外動(dòng)物或臨床數(shù)據(jù)的數(shù)量和類(lèi)型。

　　動(dòng)物數(shù)據(jù)

　　PHS 法案第 351（k）條要求申請(qǐng)包括證實(shí)生物類(lèi)似性的信息，依據(jù)來(lái)自于動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)（包括毒理學(xué)評(píng)估），除非 FDA 確定這樣的研究在 351（k）申請(qǐng)中是不必要的。動(dòng)物研究的結(jié)果可以用于擬議產(chǎn)品的安全性評(píng)估，更普遍地證明擬議產(chǎn)品和參比制劑之間生物類(lèi)似性。

　　動(dòng)物毒理學(xué)研究

　　作為一個(gè)科學(xué)問(wèn)題，依據(jù)廣泛的結(jié)構(gòu)和功能特征的結(jié)果，動(dòng)物毒理學(xué)數(shù)據(jù)被視為是有用的。擬議產(chǎn)品安全性的不確定性需要在人體臨床研究開(kāi)始之前解決（假設(shè)動(dòng)物研究的結(jié)果可以解決不確定性）。

　　任何動(dòng)物毒理學(xué)研究的范圍和程度將取決于參比制劑的信息和擬議產(chǎn)品的信息以及兩種產(chǎn)品之間已知相似性或差異的程度。FDA 鼓勵(lì)申請(qǐng)人盡早與當(dāng)局討論有關(guān)生物仿制藥開(kāi)發(fā)計(jì)劃，包括在沒(méi)有做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的情況下或做了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的情況下實(shí)驗(yàn)的范圍和程度的科學(xué)判斷。

　　如果擬議產(chǎn)品的比較性結(jié)構(gòu)和功能數(shù)據(jù)提供強(qiáng)力證明與參比制劑的分析相似性，限制動(dòng)物毒理學(xué)數(shù)據(jù)就足以證明擬議產(chǎn)品的臨床用途。這樣的研究可以是無(wú)犧牲的，包括測(cè)量壽命參數(shù)、PD 和PK 的終點(diǎn)（評(píng)估免疫原性）。

　　如果結(jié)構(gòu)性和功能性數(shù)據(jù)有范圍限制，而且對(duì)擬議產(chǎn)品質(zhì)量的有顧慮，一般的毒理學(xué)研究可能需要包括完整的動(dòng)物病理學(xué)、組織病理學(xué)、PD、PK 和免疫原性評(píng)估。實(shí)施動(dòng)物毒理學(xué)研究，將有助于完成擬議產(chǎn)品和參比制劑的比較性研究（即比較性的橋接毒理學(xué)研究）。這些劑量、方案、持續(xù)時(shí)間和測(cè)試物種的選擇研究應(yīng)提供兩種產(chǎn)品之間有意義的毒理學(xué)比較。當(dāng)解釋比較擬議產(chǎn)品和參比制劑的結(jié)果時(shí)，重要的是理解這些動(dòng)物試驗(yàn)的局限性（例如，小樣本規(guī)模、種內(nèi)差異）。有關(guān)生物制品動(dòng)物毒理學(xué)研究設(shè)計(jì)的詳細(xì)討論，參照 ICH 行業(yè)指南 S6（R1）《生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)估》（（ICH S6（R1））。

　　如果擬議產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)（例如，來(lái)自于美國(guó)以外的研究或銷(xiāo)售經(jīng)驗(yàn)）可用（具有相同的給藥途徑和劑型），通常不會(huì)期望從動(dòng)物毒理學(xué)研究獲得安全性數(shù)據(jù)，因?yàn)樗転榘踩褂锰峁┏浞肿C據(jù)，除非動(dòng)物毒理學(xué)研究用于解決特定產(chǎn)品的質(zhì)量問(wèn)題。

　　如果沒(méi)有動(dòng)物種類(lèi)可以提供產(chǎn)品的藥效學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)（即沒(méi)有種類(lèi)模擬人體反應(yīng)的產(chǎn)品生物活性），動(dòng)物毒理學(xué)研究通常是沒(méi)有用的。有關(guān)證實(shí)種族相關(guān)性的詳細(xì)討論，參照 ICH S6（R1）描述的標(biāo)準(zhǔn)。然而，之前沒(méi)有在人類(lèi)受試者中檢測(cè)的擬議產(chǎn)品，當(dāng)藥效學(xué)無(wú)反應(yīng)的種類(lèi)（包括嚙齒類(lèi)）的動(dòng)物數(shù)據(jù)可能有助于支持?jǐn)M議產(chǎn)品的臨床研究，例如，比較性 PK 和全身的耐受性研究。如果動(dòng)物毒理學(xué)研究不是基于可接受的科學(xué)判斷，應(yīng)鼓勵(lì)額外比較性的體外檢測(cè)（在適當(dāng)時(shí)，使用人體細(xì)胞或組織）。來(lái)源于人體細(xì)胞的數(shù)據(jù)可以提供擬議產(chǎn)品和參比制劑之間關(guān)于潛在的臨床效果重要的比較性信息，尤其是在沒(méi)有動(dòng)物可以用來(lái)做安全性檢測(cè)的情況下。

　　一般而言，非臨床安全藥理學(xué)、生殖和發(fā)育毒性和致癌性研究并不能保證擬議產(chǎn)品和參比制劑已經(jīng)通過(guò)廣泛是高度相似的結(jié)構(gòu)和功能表征和動(dòng)物毒性研究（如果這樣的研究進(jìn)行）。

　　動(dòng)物 PK 和 PD 測(cè)試的內(nèi)容

　　在某些情況下，使用 PK 和 PD 測(cè)量比較擬議產(chǎn)品和參比制劑的單劑量動(dòng)物研究是支持生物類(lèi)似性的完整證據(jù)。尤其是申請(qǐng)人可以使用動(dòng)物研究的結(jié)果依據(jù)擬議產(chǎn)品和參比制劑的 PK 和 PD 特征證明相似性程度。PK 和 PD 測(cè)量也可以被納入單獨(dú)的動(dòng)物毒理學(xué)研究。動(dòng)物 PK 和 PD 評(píng)估和人體 PK 和 PD 研究都需要做。

　　解釋動(dòng)物免疫原性結(jié)果

　　動(dòng)物免疫原性評(píng)估有助于解釋動(dòng)物研究的結(jié)果，通常不會(huì)預(yù)測(cè)人體蛋白質(zhì)產(chǎn)品潛在的免疫應(yīng)答。然而，當(dāng)擬議產(chǎn)品和參比制劑之間生產(chǎn)的差異（如雜質(zhì)或賦形劑）可能導(dǎo)致免疫原性差異，人體反治療蛋白質(zhì)抗體應(yīng)答的測(cè)量可以提供有用的信息。此外，動(dòng)物免疫原性評(píng)估中觀察到的差異可以反映兩種產(chǎn)品之間潛在的結(jié)構(gòu)性或功能性差異，不能通過(guò)其他分析性方法獲得。

　　臨床研究——總則

　　申請(qǐng)人提交給 FDA 的文件必須包括證實(shí)“生物制品和參比制劑在產(chǎn)品的安全性、純度和效能方面沒(méi)有臨床意義上的差異”。

　　臨床研究的性質(zhì)和范圍將取決于實(shí)施結(jié)構(gòu)和功能研究后其余不確定性的本質(zhì)和程度。參比制劑安全性風(fēng)險(xiǎn)，其他安全性和有效性信息（例如，藥效學(xué)影響和有效性之間的較小聯(lián)系）的嚴(yán)重程度和頻率，可能也會(huì)影響臨床項(xiàng)目的設(shè)計(jì)。申請(qǐng)人應(yīng)提供臨床項(xiàng)目的范圍和臨床研究的類(lèi)型（即比較性人體 PK 和 PD、臨床免疫原性或臨床安全性和有效性）的科學(xué)證明。

　　作為一個(gè)科學(xué)問(wèn)題，F(xiàn)DA 希望申請(qǐng)人實(shí)施人體 PK 和 PD 的比較研究（如果有相關(guān)的 PD 測(cè)量和臨床免疫原性評(píng)估）。在某些情況下，這些研究的結(jié)果可以提供足夠的臨床數(shù)據(jù)支持?jǐn)M議的生物仿制藥產(chǎn)品和參比制劑之間沒(méi)有臨床意義上的差異。然而，如果進(jìn)行這些研究之后，生物類(lèi)似性有其余的不確定性，需要額外的比較性臨床研究進(jìn)一步評(píng)估兩種產(chǎn)品之間是否有臨床意義上的差異。

　　人體藥理學(xué)數(shù)據(jù)

　　蛋白質(zhì)產(chǎn)品的人體 PK 和 PD 通常不能夠從功能性試驗(yàn)和 / 或動(dòng)物研究中被預(yù)測(cè)。因此，比較擬議產(chǎn)品和參比制劑的人體 PK 和 PD研究通常作為支持生物類(lèi)似性證明的基礎(chǔ)。PK 和 PD 研究（有相關(guān)的 PD 測(cè)量）通常將確立生物類(lèi)似性，除非申請(qǐng)人可以科學(xué)地判斷不需要這樣的研究。即使相關(guān)的 PD 測(cè)量無(wú)法獲得，也應(yīng)評(píng)估敏感的 PD 終點(diǎn)，這樣的評(píng)估可以幫助減少生物類(lèi)似性的其余不確定性。

　　申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)人體 PK 和 PD 研究人群（即患者和健康受試者）和參數(shù)提供科學(xué)的判斷，考慮研究人群和參數(shù)的相關(guān)性和敏感性。參比制劑許可的人群和參數(shù)研究應(yīng)考慮參比制劑人體 PK 和 PD同一對(duì)象和不同對(duì)象變化性。例如，比較性的人體 PK 和 PD 研究應(yīng)當(dāng)足夠敏感的人群、劑量和給藥途徑。FDA 建議在可能的程度上，申請(qǐng)人選擇 PD 測(cè)量 ：①與臨床結(jié)果相關(guān)（例如，MOA的機(jī)械通道或與有效性或安全性相關(guān)的疾病過(guò)程）；②在給藥后，在充足的時(shí)間，用適當(dāng)?shù)木却_定劑量完整 PD 反應(yīng) ；③檢測(cè)擬議產(chǎn)品和參比制劑之間臨床意義上差異的敏感性。使用評(píng)估不同活動(dòng)領(lǐng)域的多個(gè) PD 措施也是有價(jià)值的。

　　當(dāng)存在劑量 - 反應(yīng)或全身的暴露 - 反應(yīng)關(guān)系（PD 測(cè)量或臨床終點(diǎn)的反應(yīng)）。選擇擬議產(chǎn)品的劑量 - 反應(yīng)曲線的上升部分研究劑量是重要的。劑量 - 反應(yīng)曲線的穩(wěn)定部分的研究劑量不可能觀察到兩種產(chǎn)品之間臨床意義上的差異。申請(qǐng)人在證實(shí)生物類(lèi)似性的申請(qǐng)中，應(yīng)當(dāng)重新定義和證明 PK 和 PD 參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。

　　擬議產(chǎn)品和參比制劑相似性（例如，隨時(shí)間變化的血清濃度）的人體 PK 研究可以提供支持生物類(lèi)似性證明。人體 PK 研究對(duì)臨床安全性和有效性相關(guān)的研究有幫助。證實(shí)與有效性或特定安全性顧慮相關(guān)的 PD 測(cè)量的相似影響的人體 PD 研究（除了單獨(dú)評(píng)估的免疫原性）更強(qiáng)有力地支持生物類(lèi)似性。

　　在某些情況下，確立一個(gè)相似的臨床 PK、PD 和免疫原性情況可以提供充分的臨床數(shù)據(jù)證明兩種產(chǎn)品之間沒(méi)有臨床意義上的差異。PK 和 PD 參數(shù)通常比臨床效能終點(diǎn)在評(píng)估兩種產(chǎn)品的相似性時(shí)更敏感。例如，對(duì)促甲狀腺素（TSH）水平的影響程度將提供兩種甲狀腺產(chǎn)品比甲狀腺功能正常的臨床癥狀影響更敏感的。

　　在 PK 和 PD 結(jié)果和臨床有效性之間有相關(guān)性的情況下，有效的、令人信服的 PK 和 PD 研究結(jié)果可證明藥效研究是不必要的。例如，擬議產(chǎn)品和參比制劑在相關(guān) PD 測(cè)量的相似劑量 - 反應(yīng)曲線，結(jié)合人體 PK 情況和臨床免疫原性情況，可以提供充分的證據(jù)支持非臨床意義上的差異的結(jié)論?；?PK 和 PD 的結(jié)果，仍然有生物類(lèi)似性的其余不確定性。建立相似的人體 PK 和 PD 分布可以為后續(xù)臨床測(cè)試選擇具有針對(duì)性方法提供科學(xué)的基礎(chǔ)。

　　對(duì)于半衰期短的產(chǎn)品的 PD 研究（如少于 5 日），快速的 PD 反應(yīng)以及免疫原性的低發(fā)病率、交叉設(shè)計(jì)是合適的。對(duì)于半衰期長(zhǎng)的產(chǎn)品（如超過(guò) 5 日），通常需要設(shè)計(jì)平行試驗(yàn)。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供一個(gè)科學(xué)的理由選擇研究劑量（如一個(gè)劑量或多個(gè)計(jì)量）和給藥途徑。

　　FDA 建議申請(qǐng)人考慮改變 PD 測(cè)量的持續(xù)時(shí)間以及非線性 PK 的可能性。FDA 也鼓勵(lì)模擬設(shè)計(jì)比較性的人體 PK 和 PD 研究。

　　臨床免疫原性評(píng)估

　　臨床免疫原性評(píng)估的目標(biāo)是評(píng)估擬議產(chǎn)品和參比制劑在人體免疫應(yīng)答的發(fā)生率和嚴(yán)重性之間的潛在差異。例如，通過(guò)減少過(guò)敏反應(yīng)，促進(jìn)中和抗體的開(kāi)發(fā)以及內(nèi)源性蛋白質(zhì)對(duì)應(yīng)物以改變 PK，免疫應(yīng)答可能影響產(chǎn)品的安全性和有效性。因此，確立擬議產(chǎn)品和參比制劑之間免疫應(yīng)答在臨床意義上沒(méi)有差異，對(duì)于證明生物類(lèi)似性是一個(gè)關(guān)鍵要素。結(jié)構(gòu)化、功能化和動(dòng)物數(shù)據(jù)通常不足以預(yù)測(cè)人體的免疫原性。因此，當(dāng)局希望至少有一個(gè)臨床研究包括擬議產(chǎn)品和參比制劑免疫原性的比較。FDA 鼓勵(lì)申請(qǐng)人收集任何關(guān)于臨床研究的免疫原性數(shù)據(jù)，包括人體 PK 或 PD 研究。

　　臨床免疫原性評(píng)估的程度和時(shí)間將取決于一系列因素，包括分析擬議產(chǎn)品和參比制劑之間的相似性，以及參比制劑免疫應(yīng)答的發(fā)生率和臨床結(jié)果。例如，如果臨床結(jié)果是嚴(yán)重的（例如，當(dāng)參比制劑是內(nèi)源性治療性對(duì)應(yīng)物，蛋白質(zhì)是關(guān)鍵的，非冗余的生物作用或已知的過(guò)敏性反應(yīng)），將可能需要更廣泛的免疫原性評(píng)估證明生物類(lèi)似性。如果參比制劑的免疫應(yīng)答是罕見(jiàn)的，上市前評(píng)估兩種產(chǎn)品之間免疫應(yīng)答的明顯差異足以支持生物類(lèi)似性。此外，在某些情況下，安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能需要通過(guò)上市后監(jiān)測(cè)或研究。

　　全面的免疫原性評(píng)估應(yīng)考慮免疫應(yīng)答的本質(zhì)（例如，過(guò)敏性反應(yīng)、中和抗體）、臨床相關(guān)性和嚴(yán)重性（例如，救命治療喪失療效和其他不良反應(yīng)），以及免疫應(yīng)答發(fā)生率和正在研究的群體。FDA建議在首次治療患者時(shí)，使用比較性平行設(shè)計(jì)（即正面研究），以評(píng)估免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的潛在差異。然而，這取決于參比制劑和擬議產(chǎn)品的臨床經(jīng)驗(yàn)（考慮使用條件和患者人群），申請(qǐng)人可能需要評(píng)估患者提供的實(shí)質(zhì)性描述，評(píng)估參比制劑和擬議生物仿制藥的單獨(dú)正交是否導(dǎo)致過(guò)敏癥，免疫原性或其他反應(yīng)方面的主要風(fēng)險(xiǎn)。任何評(píng)估免疫原性和免疫應(yīng)答的發(fā)生率和其他參數(shù)差異的研究設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)在研究開(kāi)始之前與 FDA 討論。擬議產(chǎn)品和參比制劑之間免疫應(yīng)答的差異及沒(méi)有觀察到的臨床后遺癥，可以授權(quán)進(jìn)一步的評(píng)估（例如，長(zhǎng)時(shí)間的隨訪評(píng)估）。

　　用于比較免疫原性的研究人群應(yīng)由申請(qǐng)人證明其合理性，并由當(dāng)局同意。如果申請(qǐng)人正在一個(gè)使用條件至其他使用條件下尋求推斷免疫原性的發(fā)現(xiàn)，申請(qǐng)人應(yīng)考慮使用足夠靈敏地研究人群和治療方案，預(yù)測(cè)擬議產(chǎn)品和參比制劑使用條件之間免疫應(yīng)答的差異。這通常將成為出現(xiàn)免疫應(yīng)答的不良結(jié)果的參比制劑的研究人群和治療方案的開(kāi)發(fā)。（例如，免疫抑制劑背景的患者與非免疫抑制的患者相比，更不大可能發(fā)生免疫應(yīng)答）。

　　治療性蛋白質(zhì)產(chǎn)品（例如，抗體構(gòu)造和細(xì)胞因子含量）免疫應(yīng)答相關(guān)的臨床免疫原點(diǎn)及 PD 測(cè)量的選擇，應(yīng)考慮使用參比制劑期間出現(xiàn)的免疫原性問(wèn)題。申請(qǐng)人應(yīng)預(yù)先定義臨床免疫應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)（例如，重大臨床事件的定義、過(guò)敏反應(yīng)），使用既定標(biāo)準(zhǔn)，每種類(lèi)型的潛在免疫應(yīng)答在研究之前應(yīng)與 FDA 的這些標(biāo)準(zhǔn)一致。

　　后續(xù)評(píng)估的持續(xù)時(shí)間應(yīng)依據(jù) ：①免疫應(yīng)答產(chǎn)生的時(shí)間進(jìn)程（比如中和抗體，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的發(fā)展），和預(yù)期的臨床后遺癥（根據(jù)參比制劑的使用經(jīng)驗(yàn)）；②免疫應(yīng)答消失的時(shí)間進(jìn)程，停止治療的臨床后遺癥 ；③產(chǎn)品給藥的時(shí)間長(zhǎng)度，例如，對(duì)于慢性給藥的試劑，建議后續(xù)期為 1 年，除非生物類(lèi)似性的證據(jù)可以科學(xué)證明更短的持續(xù)時(shí)間。

　　作為一個(gè)科學(xué)問(wèn)題，申請(qǐng)人應(yīng)在臨床免疫原性評(píng)估中評(píng)估以下抗體參數(shù) ：

　　●效價(jià)，特性，相關(guān)的同型分布，發(fā)展的時(shí)間進(jìn)程、持續(xù)、消失，對(duì) PK 的影響，以及與臨床后遺癥的關(guān)聯(lián) ；

　　●產(chǎn)品活性的中和 ：中和所有相關(guān)作用的能力（例如，轉(zhuǎn)運(yùn)和催化活性、替代酶的中和治療法）。

　　申請(qǐng)人應(yīng)該開(kāi)發(fā)能夠靈敏檢測(cè)免疫應(yīng)答反應(yīng)的方法，即使當(dāng)存在循環(huán)藥物時(shí)（擬議產(chǎn)品和參比制劑）。如可能的話，應(yīng)該使用相同患者的血清進(jìn)行擬議產(chǎn)品和參比制劑的測(cè)定。FDA 建議應(yīng)在早期開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證免疫原性試驗(yàn)，驗(yàn)證應(yīng)考慮擬議產(chǎn)品和參比制劑。申請(qǐng)人應(yīng)在任何臨床免疫原性評(píng)估之前向 FDA 咨詢?cè)囼?yàn)的充分性。

　　比較性臨床研究

　　作為一個(gè)科學(xué)問(wèn)題，比較臨床研究依據(jù)結(jié)構(gòu)化和功能化特征，動(dòng)物檢測(cè)、人體 PK 和 PD 數(shù)據(jù)和臨床免疫原性評(píng)估，證明擬議產(chǎn)品和參比制劑之間的生物類(lèi)似性是否存在臨床意義上差異的不確定性的生物類(lèi)似性。如果認(rèn)為不需要比較性的臨床研究，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供科學(xué)的證明。

　　以下是可能影響比較性臨床研究數(shù)據(jù)類(lèi)型和程度的因素 ：

　　●參比制劑的性質(zhì)和復(fù)雜性，結(jié)構(gòu)化和功能化特征的廣泛性，比較性結(jié)構(gòu)化，功能化和非臨床檢測(cè)的結(jié)果和局限性，包括觀察到的差異程度。

　　●結(jié)構(gòu)、功能、非臨床藥理學(xué)和毒理學(xué)預(yù)測(cè)臨床結(jié)果的差異，結(jié)合對(duì)參比制劑的 MOA 和疾病病理的理解程度。

　　●人體 PK 和 PD 預(yù)測(cè)臨床結(jié)果的程度（例如，已知的 PD 測(cè)量與有效性或安全性相關(guān)）。

　　●參比制劑及其臨床經(jīng)驗(yàn)和治療的程度，包括安全性和風(fēng)險(xiǎn) -效益情況（例如，是否有潛在的靶外不良事件），適當(dāng)?shù)陌踩院陀行越K點(diǎn)和生物標(biāo)記物（例如，確立的有效性，敏感的臨床終點(diǎn)）。

　　●擬議產(chǎn)品的任何其他臨床經(jīng)驗(yàn)程度（例如，如果擬議產(chǎn)品在美國(guó)以外的地方上市）。申請(qǐng)人應(yīng)提供科學(xué)的證明，說(shuō)明他打算如何使用這些因素確定需要什么類(lèi)型的臨床研究，以及任何必要研究的設(shè)計(jì)。例如，如果需要比較性臨床研究，申請(qǐng)人應(yīng)解釋在設(shè)計(jì)研究時(shí)是如何考慮這些因素的。包括終點(diǎn)、群體、相似度比較方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

　　此外，有關(guān)參比制劑特定的安全性或有效性問(wèn)題及其類(lèi)別（包括生產(chǎn)或來(lái)源相關(guān)的不良事件史）將保證更多的比較性臨床數(shù)據(jù)?；蛘?，有其他生物制品信息可以支持生物類(lèi)似性的決定（有上市歷史文件證實(shí)臨床安全性和有效性情況沒(méi)有明顯差異），這些信息可能是支持臨床項(xiàng)目的選擇性和針對(duì)性的額外因素。

　　終點(diǎn)

　　在比較臨床研究中，申請(qǐng)人應(yīng)使用可以評(píng)估擬議產(chǎn)品和參比制劑之間臨床意義上的差異的終點(diǎn)。如果有科學(xué)支持，終點(diǎn)可能不同于參比制劑臨床研究中的初級(jí)終點(diǎn)。如某些終點(diǎn)（比如 PD 測(cè)量）比臨床終點(diǎn)更敏感，因此，可以使相關(guān)的治療性影響比較更精確。比較性臨床研究中的多種 PD 測(cè)量將增加研究的敏感度。終點(diǎn)的充分性取決于 PD 測(cè)量與臨床結(jié)果的相關(guān)程度，結(jié)構(gòu)化和功能化數(shù)據(jù)支持生物類(lèi)似性的程度，MOA的理解，以及受影響結(jié)果的本質(zhì)或嚴(yán)重性。

　　研究人群

　　研究人群的選擇應(yīng)基于擬議產(chǎn)品和參比制劑之間臨床意義上差異的評(píng)估。研究人群將有與許可的參比制劑相同適應(yīng)證一致的特征。然而，有研究人群不同于支持參比制劑許可的臨床研究的情況。例如，如果許可的參比制劑基因預(yù)測(cè)開(kāi)始，可能使用有反應(yīng)標(biāo)記物的患者作為研究人群。

　　樣本規(guī)模和研究持續(xù)時(shí)間

　　比較性臨床研究的樣本規(guī)模和持續(xù)時(shí)間應(yīng)當(dāng)足以滿足兩種產(chǎn)品之間臨床意義上差異的檢測(cè)。如某些終點(diǎn)，比如 PD 測(cè)量，可能比臨床終點(diǎn)更敏感，并促進(jìn)小型研究的有限持續(xù)時(shí)間。在這樣的情況下，比較性臨床研究的規(guī)模和持續(xù)時(shí)間可能不足以檢測(cè)相關(guān)的安全性信號(hào)，可能需要單獨(dú)安全性和免疫原性的評(píng)估。

　　研究設(shè)計(jì)和分析

　　生物仿制品發(fā)展項(xiàng)目的比較性臨床研究應(yīng)基于調(diào)查擬議產(chǎn)品和參比制劑之間是否有臨床意義上的差異設(shè)計(jì)。設(shè)計(jì)應(yīng)考慮生物類(lèi)似性其余不確定性的性質(zhì)和程度、比較性結(jié)構(gòu)化和功能化特征、動(dòng)物檢測(cè)、人體 PK 和 PD 研究以及臨床免疫原性評(píng)估產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。

　　FDA 通常希望臨床研究設(shè)計(jì)用于確立統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)，擬議產(chǎn)品即不超過(guò)參比產(chǎn)品的具體界限也不低于參比產(chǎn)品的具體界限。通常情況下，具有對(duì)稱的劣性和優(yōu)越性的界限的等價(jià)設(shè)計(jì)將被使用。對(duì)稱界限是合理的，例如，存在劑量毒性反應(yīng)。

　　在某些情況下，使用較大的非對(duì)稱時(shí)間間隔上限來(lái)排除優(yōu)越的比用下限排除劣勢(shì)更適宜。不對(duì)稱的時(shí)間間隔可能是合理的，例如，如果在臨床研究中使用的劑量接近劑量 - 反應(yīng)曲線的平穩(wěn)段，并且?guī)缀鯖](méi)有劑量相關(guān)效應(yīng)的可能性（例如毒性）。在大多數(shù)情況下，使用一個(gè)不對(duì)稱的間隔通常比對(duì)稱的界限所需要的樣本量小。但是，如果有表現(xiàn)出明顯優(yōu)越性，然后應(yīng)進(jìn)一步考慮生物仿制品是否與參比制劑具有生物相似性。

　　在某些情況下，根據(jù)研究人群和終點(diǎn)，排除唯一的劣勢(shì)可能足以證明擬議產(chǎn)品和參比制劑之間無(wú)臨床意義上的差異。例如，如果參比制劑在臨床劑量水平上的藥代動(dòng)力學(xué)靶點(diǎn)劑量已經(jīng)公認(rèn)飽和，使用低于已經(jīng)批準(zhǔn)的臨床劑量是不合理的，非劣效設(shè)計(jì)可能就足夠了。

　　申請(qǐng)人應(yīng)該為參比制劑研究設(shè)計(jì)、研究人群、研究終點(diǎn)，參比制劑的估計(jì)效應(yīng)和保證金（要排除多少差額）的選擇提供足夠的科學(xué)依據(jù)。申請(qǐng)人應(yīng)該在啟動(dòng)臨床比較性研究之前與 FDA 討論他們的研究方案和全面的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃。

　　適應(yīng)證臨床數(shù)據(jù)的推斷

　　如果擬議產(chǎn)品符合 PHS 法案第 351（k）節(jié)下生物仿制品許可的法規(guī)要求，除了其他之外，來(lái)源于臨床研究的數(shù)據(jù)足以證明適當(dāng)條件下使用的安全性，純度和效能，申請(qǐng)人可以參照參比制劑的許可，尋求一個(gè)或多個(gè)額外擬議產(chǎn)品的使用條件。然而，申請(qǐng)人需要提供足夠的科學(xué)臨床數(shù)據(jù)，以證明每個(gè)使用條件下的生物類(lèi)似性。

　　這種科學(xué)推斷應(yīng)證明，例如，使用測(cè)試和推斷條件的問(wèn)題如下。

　　●尋求許可的每個(gè)使用條件中的 MOA ；這可以包括 ：

　　—產(chǎn)品的每種相關(guān)活性 / 功能的目標(biāo) / 受試者 ；

　　—結(jié)合，劑量 / 濃度反應(yīng)，靶 / 受體結(jié)合后，分子信號(hào)的傳導(dǎo)模式；

　　—產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和目標(biāo) / 受試者相互作用之間的關(guān)系 ；

　　—目標(biāo) / 受試者的位置和表達(dá) ；

　　●不同患者人群中產(chǎn)品的 PK 和生物分布（相關(guān)的 PD 測(cè)量也會(huì)提供 MOA 重要的信息）。

　　●不同患者人群中的產(chǎn)品免疫原性。

　　●每個(gè)使用條件和患者群體預(yù)期毒理學(xué)的差異（包括是否有預(yù)期的毒性，與產(chǎn)品藥理學(xué)活性相關(guān)或脫靶活動(dòng)）。

　　●每個(gè)許可的使用條件患者人群，任何可能影響產(chǎn)品安全性或效能的因素。

　　上述有關(guān)使用條件之間差異的因素沒(méi)有必要通過(guò)推斷排除。需要科學(xué)完整的證據(jù)解決這些差異，證明生物類(lèi)似性。

　　在選擇研究使用條件時(shí)，允許臨床數(shù)據(jù)后續(xù)推斷其他使用條件，F(xiàn)DA 建議申請(qǐng)人考慮選擇對(duì)臨床監(jiān)測(cè)足夠敏感的使用條件，以便靈敏地檢測(cè)兩種產(chǎn)品之間臨床意義上的差異。

　　擬議產(chǎn)品的申請(qǐng)人可以獲得參比制劑已批準(zhǔn)許可的使用條件。如果參比制劑的使用條件在 FD&C A 法案和 21 CFR 601E 部分（加速審評(píng)）下許可，這種使用條件尚未在上市后研究中得到驗(yàn)證，擬議產(chǎn)品的申請(qǐng)人應(yīng)考慮研究經(jīng)許可的其他使用條件，如果上市后研究沒(méi)有驗(yàn)證使用條件下參比制劑的臨床效益，應(yīng)避免潛在的并發(fā)癥。

上市后安全性監(jiān)測(cè)注意事項(xiàng)

　　有力的上市后安全性監(jiān)測(cè)是確保生物制品安全性和有效性的重要措施，包括生物仿制治療性蛋白質(zhì)產(chǎn)品。

　　上市后安全性監(jiān)測(cè)應(yīng)首先考慮與參比制劑的使用和類(lèi)型相關(guān)的安全性和功效、擬議產(chǎn)品的發(fā)展和臨床用途（如果在美國(guó)之外上市）、特殊使用條件和患者人群，以及在生物仿制藥開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中患者的暴露。擬議產(chǎn)品的上市后安全性監(jiān)測(cè)應(yīng)有充分的機(jī)制來(lái)區(qū)分與之相關(guān)擬議產(chǎn)品和參比制劑的不良事件，包括之前與參比制劑無(wú)關(guān)而與擬議產(chǎn)品相關(guān)的不良事件、在批準(zhǔn)前的臨床檢測(cè)前也許不能觀察到罕見(jiàn)而嚴(yán)重的安全性風(fēng)險(xiǎn)（如免疫原性）以及因?yàn)槭褂玫娜巳阂?guī)?？赡懿蛔阋栽u(píng)估罕見(jiàn)的事件。在特殊情況下，這種風(fēng)險(xiǎn)可能需要通過(guò)上市后監(jiān)測(cè)或研究進(jìn)行評(píng)估。此外，關(guān)于其他生物制品，F(xiàn)DA 可以采取適當(dāng)?shù)拇胧┐_保擬議產(chǎn)品的安全性和有效性，包括需要上市后研究或臨床試驗(yàn)評(píng)估某些安全風(fēng)險(xiǎn)。

　　由于上市后安全性監(jiān)測(cè)的一些方面是產(chǎn)品特定的，F(xiàn)DA 鼓勵(lì)申請(qǐng)人咨詢相關(guān) FDA 部門(mén)，討論申請(qǐng)人提出的上市后安全性監(jiān)測(cè)方法。

咨詢 FDA

　　許多產(chǎn)品特定的因素可以影響產(chǎn)品開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的成分，旨在確立與參比制劑生物類(lèi)似的擬議產(chǎn)品。因此，F(xiàn)DA 通常根據(jù)具體情況開(kāi)展擬議產(chǎn)品項(xiàng)目，提供案例間的反饋。此外，可能不能識(shí)別拖動(dòng)開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的所有必要成分 ；在某個(gè)步驟評(píng)估一種元素（例如，結(jié)構(gòu)化分析）會(huì)影響下一步后續(xù)數(shù)據(jù)的類(lèi)型和數(shù)量的決定?；谶@些理由，F(xiàn)DA 建議申請(qǐng)人使用逐步的方法確立支持生物類(lèi)似性的全部證據(jù)。

　　FDA 也建議申請(qǐng)人按照 FDA 的要求提供生物仿制品的開(kāi)發(fā)計(jì)劃并確立里程碑式時(shí)間表，作為未來(lái)與當(dāng)局討論的里程碑。FDA 期望申請(qǐng)人與之提前討論有關(guān)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計(jì)劃并提供適當(dāng)?shù)目茖W(xué)證明的方法將促進(jìn)生物仿制藥的開(kāi)發(fā)?！菊幾浴禙DA藥品與生物制品管理辦法指南（一）》，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社】

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(責(zé)任編輯：李碩)