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　　今年1月13日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》），規(guī)定自發(fā)布之日起施行。這是我國首個系統(tǒng)規(guī)范藥品上市后變更管理的法律文件，連同2月10日國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《已上市化學藥品和生物制品臨床變更技術指導原則》《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，系統(tǒng)構成了藥品上市后變更的根本規(guī)范，對于優(yōu)化變更程序、規(guī)范變更行為、推進藥品監(jiān)管科學化必將發(fā)揮重要指導作用。

　　變更的事項系統(tǒng)化：分類管理，情形具體

　　《辦法》出臺前，關于藥品的變更零散于不同的法律文件和技術規(guī)范中，許多規(guī)定并不統(tǒng)一?！掇k法》將藥品上市后變更的相關規(guī)定進行系統(tǒng)梳理和整合，將其分為注冊管理事項變更和生產監(jiān)管事項變更兩大類，其中注冊類變更包括藥品注冊批準證明文件及其附件載明的技術內容和相應管理信息的變更，生產類變更包括藥品生產許可證載明的許可事項變更和登記事項變更。根據(jù)風險管理原則，將注冊管理事項變更分為審批類、備案類和報告類變更3類。根據(jù)變更的具體內容，明確了變更的常見情形，即持有人變更、生產場地變更、其他注冊管理事項變更，規(guī)定按照相應規(guī)定和技術要求進行。

　　對變更事項實行分類管理，是貫徹落實《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱注冊辦法）《藥品生產監(jiān)督管理辦法》（以下簡稱生產辦法）要求的具體舉措。《藥品管理法》第七十九條規(guī)定，對藥品生產中的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，實行分類管理。屬于重大變更的，應當經(jīng)國家藥監(jiān)部門批準，其他變更應當按照國家藥監(jiān)部門的規(guī)定備案或報告。注冊辦法將藥品上市后變更分為審批類、備案類和報告類變更3類，規(guī)定重大、中等、微小變更分別實行審批、備案、年度報告管理。相關指導原則根據(jù)變更對藥品的安全性、有效性或質量可控性產生影響的可能性，將變更分為重大、中等、微小3類，并明確了不同情形的重大、中等、微小變更要求。生產辦法將藥品生產變更分為許可事項變更、登記事項變更，規(guī)定生產地址和生產范圍等為許可事項，企業(yè)名稱、住所、法定代表人等關鍵人員為登記事項。

　　對持有人變更，《辦法》要求受讓方首先取得相應范圍的藥品生產許可證，然后向國家藥監(jiān)局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）提出補充申請。這里又分為兩種情形，一是單純主體變更。不涉及生產場地、處方、生產工藝、質量標準等的改變，不需要技術審評。藥審中心在規(guī)定時限內作出是否同意的決定，同意則核發(fā)補充申請通知書。因此，持有人應作出藥品的生產場地、處方、工藝、質量標準等與原藥品一致的承諾。因為雖然生產場地、處方、生產工藝、質量標準等未變更，但主體變了，先前的管理理念、制度、體系等隨之發(fā)生改變，因此需要藥監(jiān)部門進行生產質量管理規(guī)范符合性檢查。

　　二是同時發(fā)生生產場地、生產工藝、處方等變更，即關聯(lián)變更。由受讓人依照變更技術指導原則開展研究后，按規(guī)定經(jīng)批準、備案后實施或報告。特殊情況下，可以將主體變更與其他補充申請合并申報。生產場地變更、生產工藝變更、原料藥變更、說明書和標簽變更，每一種情形又具體分為重大、中等、微小3類。

　　生產場地變更。《辦法》明確了場地變更的內涵和定義，場地包括持有人自有的以及委托生產企業(yè)的生產場地，變更包括生產地址改變或新增，以及同址內車間或生產線的新改擴建，將變更委托生產企業(yè)、增加受托生產企業(yè)、自行生產變更為委托生產、委托生產變更為自行生產均納入其內，把委托生產由過去單獨審批變?yōu)樵S可事項變更。這與國家藥監(jiān)局2020年3月31日發(fā)布的《關于實施新修訂〈藥品生產監(jiān)督管理辦法〉有關事項的公告》精神是一致的，公告規(guī)定生產辦法實施后，委托雙方任何一方的生產許可證到期、變更、重新審查發(fā)證、補發(fā)的，或委托生產批件到期的，原委托生產終止，需要繼續(xù)委托生產的，按照生產地址和生產范圍變更規(guī)定辦理；藥品委托生產不再單獨發(fā)放藥品委托生產批件。

　　生產場地變更時，《辦法》要求持有人應保證藥品的處方、生產工藝、質量標準等與原藥品一致。持有人需按照生產辦法及相關技術指導原則進行研究、評估和必要驗證后，向所在地省級藥監(jiān)部門提出申請，藥監(jiān)部門進行GMP符合性檢查。但境外持有人變更生產場地，且變更后場地仍在境外的，按照規(guī)定向國家藥監(jiān)局提出補充申請或備案。

　　生產工藝變更。如果生產設備、原輔包材來源和種類、生產環(huán)節(jié)技術參數(shù)、質量標準等涉及生產工藝事項變更的，《辦法》規(guī)定持有人應根據(jù)風險管理原則確定變更類別，按照有關技術指導原則和GMP要求進行研究、評估和必要驗證，經(jīng)批準、備案后實施或報告。生產工藝、質量控制等生產過程變更，不包括上市前研究、注冊環(huán)節(jié)以及經(jīng)營使用等非生產過程變更，但包括經(jīng)營使用等變化而引起的生產過程變更，如根據(jù)上市后研究和藥品不良反應而對說明書和標簽、藥品規(guī)格等作出修改的情形。

　　原料藥變更。生產工藝、生產場地、質量標準的變更等，都可能對原料藥和制劑的質量產生潛在影響?！掇k法》將已通過審評審批的原料藥納入藥品變更管理范疇，規(guī)定登記人應按照藥品注冊管理、GMP要求、技術指導原則及本辦法規(guī)定確定變更管理類別，經(jīng)批準、備案后實施或報告；未通過審評審批、尚未進入審評程序的原料藥變更，登記人可通過登記平臺隨時更新?！兑焉鲜谢瘜W藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》對原料藥生產工藝變更研究作出了具體規(guī)定，區(qū)分重大、中等、微小3類，明確了基本指導原則。

　　說明書和標簽變更?！掇k法》規(guī)定藥品說明書和標簽的變更按照相關規(guī)定和技術要求進行，主要是指《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》、注冊辦法以及相關技術指導原則中關于說明書和標簽變更的規(guī)定和要求。如《已上市化學藥品和生物制品臨床變更技術指導原則》明確規(guī)定藥品安全性和有效性信息的變更，屬于重大變更A類，需提交補充申請并經(jīng)審評審批后執(zhí)行，應同時相應修訂藥品說明書和包裝標簽；藥品說明書安全性相關信息的變更，屬于重大變更B類，需遞交說明書信息變更補充申請，并經(jīng)審評審批后執(zhí)行；按照國家藥監(jiān)局公告或批準信息變更說明書安全性信息，屬于中等變更，通常需同時對包裝標簽進行相應修訂，可報送相關管理部門備案；藥品說明書中行政管理信息的變更，屬于微小變更，通常需同時對包裝標簽進行相應修訂，不需經(jīng)過審評審批或備案，但應在年度報告中進行報告。

　　變更的程序便捷化：流程規(guī)范，路徑優(yōu)化

　　《辦法》貫徹藥品審評審批制度改革的要求，完善工作機制，簡化申報程序，優(yōu)化辦事流程，縮短辦理期限，全面釋放改革的紅利和效能，有利于工作效率提升。

　　《辦法》對3種類別的變更程序作出了不同規(guī)定，明確了辦理部門、時限、申報材料等要求。規(guī)定審批類變更由持有人向藥審中心提出補充申請，按照有關規(guī)定和變更指導原則提交研究資料，工作時限按照注冊辦法規(guī)定執(zhí)行。這就是注冊辦法第七十八條規(guī)定的“重大變更”，包括藥品生產過程中的重大變更、藥品說明書中涉及有效性內容以及增加安全性風險的其他內容變更、持有人轉讓藥品上市許可、國家藥監(jiān)局規(guī)定審批的其他變更。規(guī)定備案類變更由持有人向藥審中心或省級藥監(jiān)部門提交，備案部門應當自備案完成之日起5日內公示有關信息，省級藥監(jiān)部門應當自備案完成之日起30日內完成資料審查，必要時可進行檢查和檢驗。備案類變更，就是注冊辦法第七十九條規(guī)定的“中等變更”，包括藥品生產過程中的中等變更、藥品包裝標簽內容的變更、藥品分包裝、國家藥監(jiān)局規(guī)定需要備案的其他變更。規(guī)定報告類變更由持有人按照有關要求在年度報告中載明，這就是注冊辦法第八十條規(guī)定的“微小變更”，包括藥品生產過程中的微小變更、國家藥監(jiān)局規(guī)定需要報告的其他變更。后兩類變更，可通過變更申報系統(tǒng)進行全程網(wǎng)上辦理。

　　變更程序與此前相比，有了很大優(yōu)化和簡化。如原注冊辦法中規(guī)定的補充申請注冊事項分為國家藥監(jiān)部門審批的補充申請事項、省級藥監(jiān)部門批準國家藥監(jiān)部門備案或國家藥監(jiān)部門直接備案的進口藥品補充申請事項、省級藥監(jiān)部門備案的補充申請事項，變更程序復雜，申報資料繁多，審批周期較長。如進口藥品變更，申請人需要向國家藥監(jiān)局報送有關資料和說明，提交生產國或地區(qū)藥品管理機構批準變更的文件，國家藥監(jiān)局對申報資料進行形式審查，出具注冊申請受理/不予受理通知書，其中改變進口藥品制劑所用原料藥產地、變更進口藥品外觀但不改變藥品標準、按規(guī)定變更進口藥品包裝標簽、改變注冊代理機構等，由國家藥監(jiān)局備案。需要提交的申報資料包括藥品批準證明文件及其附件的復印件、各種證明性文件、修訂的藥品說明書和標簽樣稿及詳細的修訂說明、藥學研究資料、藥理毒理研究資料、臨床試驗資料等?！掇k法》規(guī)定，對境外生產藥品的審批類或備案類變更，直接向藥審中心提出補充申請或備案，對已在境外生產藥品轉移至境內生產雖然仍按仿制藥注冊類程序和要求申報，但簡化申報材料，可提交境外原注冊申報資料，符合要求的可申請成為參比制劑。

　　再如生產場地變更，此前需要向省級藥監(jiān)部門提出變更藥品生產許可證和藥品批準證明文件申請，獲得批準后，還要報國家藥監(jiān)局備案。藥品審評審批制度改革后，尤其是新生產辦法規(guī)定生產場地變更只需向省級藥監(jiān)部門提交涉及變更內容的有關材料，通過GMP符合性檢查后，在藥品生產許可證副本中載明即可。如果涉及藥品注冊證書及其附件內容變更的，省級藥監(jiān)部門批準后，報藥審中心更新藥品注冊證書及其附件相關內容。對生產場地與生產工藝、處方、質量標準等關聯(lián)變更的，《辦法》第十四條細化了程序要求。持有人首先向省級藥監(jiān)部門提出生產許可證變更申請并提交相關資料，省級藥監(jiān)部門進行現(xiàn)場檢查和技術審評后，符合要求的，對生產許可證相關信息予以變更，然后在注冊備案變更系統(tǒng)中更新持有人藥品注冊批準證明文件及其附件載明的生產場地信息，《辦法》的政策解讀強調更新信息同時要注明：該藥品同時發(fā)生生產工藝、處方、質量標準等關聯(lián)變更，獲得批準或備案后方可生產上市。持有人向藥審中心提出變更生產工藝、處方、質量標準等注冊管理事項的補充申請，獲批后及時報告省級藥監(jiān)部門。這樣的規(guī)定簡化了辦理流程，方便了持有人的變更申報。

　　變更時限更加明確，較此前相對縮短。原注冊辦法規(guī)定補充申請的技術審評工作時限為40日，技術審評過程中需要申請人補充資料的，申請人應當在4個月內一次性完成補充資料，收到補充資料后的技術審評時間不超過原規(guī)定時間的1/3，國家藥監(jiān)局應當在20日內作出審批決定，經(jīng)主管領導批準，可以延長10日。新注冊辦法規(guī)定審批類變更的審評時限為60日，補充申請合并申報事項的，審評時限為80日，其中涉及臨床試驗研究數(shù)據(jù)審查、藥品注冊核查檢驗的審評時限為200日。

　　變更的主體全責化：責任具體，義務明確

　　《辦法》在總則中首先明確了持有人在藥品上市后變更中的主體責任和管理義務，要求持有人應當主動開展藥品上市后研究，實現(xiàn)藥品全生命周期管理；建立藥品上市后變更控制體系，制定實施持有人內部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求；確定變更管理類別，按照有關規(guī)定經(jīng)批準、備案后實施或報告。這里的有關規(guī)定，主要是指《藥品管理法》《疫苗管理法》、注冊辦法、生產辦法以及《已上市中藥變更研究技術指導原則》《已上市化學藥品和生物制品臨床變更技術指導原則》 《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》等。

　　持有人變更中的責任和義務更加具體和細化。對于不需要技術審評的審批事項變更，需要提供生產場地、處方、生產工藝、質量標準等不發(fā)生變更的承諾；發(fā)生關聯(lián)變更的，需要進行研究、評估和必要驗證，按照相關規(guī)定申報，履行審批、備案或報告程序。受讓人要求具備符合GMP的質量管理體系，負有藥品全生命周期管理義務，進行上市后研究，考察和評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險及其程度，確保藥品生產上市后符合技術要求。

　　持有人的主體責任規(guī)定，彰顯出依法依規(guī)變更的自主性和從嚴管理的高要求。在變更類別確定及調整中，這一點有明顯體現(xiàn)?！掇k法》規(guī)定持有人是變更類別確定的主體，可以自主確定變更類別。但這是有嚴格前提的，變更管理類別在法律法規(guī)及技術指導原則中有明確規(guī)定或要求的，一般應當根據(jù)有關規(guī)定確定；如果變更情形在法律法規(guī)或技術指導原則中沒有明確變更管理類別，應當根據(jù)其制定的內部變更分類原則、工作程序和風險管理標準，結合產品特點、技術指導原則，研究確定變更管理類別；如果無法自主確定變更管理類別的，可以與省級藥監(jiān)部門或藥審中心溝通，形成一致意見的按規(guī)定實施，意見不一致的，實行就高從嚴管理，即對是否屬于審批類變更意見不一致的，應當按審批類變更向藥審中心提出補充申請，對屬于備案類還是報告類變更意見不一致的，應當按照備案類變更向省級藥監(jiān)部門備案。對于關聯(lián)變更，要求按照指導原則中各項變更研究的基本思路分別進行，但總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。

　　在變更管理類別的調整中，持有人擁有較大自主權?？梢愿鶕?jù)管理和技術變化對變更管理類別進行調整，但仍然要遵守上述原則。降低技術指導原則中明確的或持有人變更清單中確定的變更管理類別，應當與省級藥監(jiān)部門溝通（境外的與藥審中心溝通）并達成一致意見后按規(guī)定實施，意見不一致的不得降低類別。升級類別的，持有人將技術指導原則中規(guī)定為備案類變更升級為審批類變更，藥審中心不得拒收，應按審批類變更程序執(zhí)行。但如果不予批準的，持有人不得再就同一變更事項向省級藥監(jiān)部門提出備案。（張海 江蘇省藥品監(jiān)督管理局）

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(責任編輯：李碩)