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一、目的

一致性評價研制現(xiàn)場核查主要是對藥學(xué)研究情況（包括處方與工藝研究、樣品試制、體外評價等）進(jìn)行實(shí)地確證，對原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、一致性和數(shù)據(jù)可靠性，以及研制過程合規(guī)性的過程。

二、組織

（一）國家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)全國一致性評價現(xiàn)場檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。

（二）國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡稱核查中心）負(fù)責(zé)指導(dǎo)全國一致性評價現(xiàn)場檢查工作，負(fù)責(zé)組織對境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國或日本獲準(zhǔn)上市的藥品和地產(chǎn)化的原研藥品進(jìn)行核查，對進(jìn)口仿制藥品的境內(nèi)研制現(xiàn)場進(jìn)行核查；對進(jìn)口仿制藥品的境外研制現(xiàn)場進(jìn)行抽查。

（三）省級食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)組織對所受理的國內(nèi)仿制藥品的研制現(xiàn)場核查。

三、程序

（一）國內(nèi)仿制藥品

1.省級食品藥品監(jiān)督管理部門原則上應(yīng)在接收/受理申報(bào)資料后30日內(nèi)組織研制現(xiàn)場核查，并結(jié)合申請人提交的《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申請表》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制情況申報(bào)表》（附1）、《一致性評價申報(bào)資料》等內(nèi)容制定檢查方案。檢查準(zhǔn)備工作完成后，應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場檢查通知，明確檢查員、檢查時間等信息。

2.檢查組一般由2—3名檢查員組成，至少有1名檢查員具有藥品質(zhì)量控制的實(shí)驗(yàn)室工作經(jīng)驗(yàn)。檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查報(bào)告》（附2）。

3.省級食品藥品監(jiān)督管理部門對《研制現(xiàn)場核查報(bào)告》進(jìn)行審核。

4.涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序》執(zhí)行。

（二）進(jìn)口仿制藥品

1.涉及境外研制現(xiàn)場的，核查中心結(jié)合境外檢查工作安排，在當(dāng)年接收的資料中選擇不低于30%的企業(yè)列入第二年的境外檢查計(jì)劃，組織研制現(xiàn)場核查。原則上在每五年內(nèi)，對所有接收資料的企業(yè)的現(xiàn)場檢查覆蓋率達(dá)到100%。

境外研制現(xiàn)場核查工作參照《境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法（試行）》組織開展。

境外研制現(xiàn)場核查結(jié)束后，核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交一致性評價辦公室。

2.涉及境內(nèi)研制現(xiàn)場的，核查中心一般在收到國家食品藥品監(jiān)督管理總局行政事項(xiàng)受理服務(wù)和投訴舉報(bào)中心（以下簡稱受理和舉報(bào)中心）轉(zhuǎn)來的申報(bào)資料后30日內(nèi)組織研制現(xiàn)場核查，并結(jié)合申請人提交的《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申請表》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制情況申報(bào)表》（附1）、《一致性評價申報(bào)資料》等內(nèi)容制定檢查方案。檢查準(zhǔn)備工作完成后，應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場檢查通知，明確檢查員、檢查時間等信息。

境內(nèi)研制現(xiàn)場核查的檢查組一般由2—3名檢查員組成，至少有1名檢查員具有藥品質(zhì)量控制的實(shí)驗(yàn)室工作經(jīng)驗(yàn)。檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成《研制現(xiàn)場核查報(bào)告》（附2）。

核查中心對境內(nèi)《研制現(xiàn)場核查報(bào)告》審核后，轉(zhuǎn)交受理和舉報(bào)中心。

3.涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序》執(zhí)行。

四、基本要求

（一）真實(shí)性

開展一致性評價工作應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持誠實(shí)守信，確保申報(bào)資料與原始記錄的真實(shí)性，禁止任何虛假行為。

（二）一致性

1.用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產(chǎn)品生產(chǎn)、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供應(yīng)市場產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)的處方、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、生產(chǎn)車間與設(shè)備應(yīng)當(dāng)一致。

2.涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，應(yīng)經(jīng)充分的研究和驗(yàn)證，確保藥品商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。

（三）數(shù)據(jù)可靠性

應(yīng)當(dāng)規(guī)范一致性評價過程中的記錄與數(shù)據(jù)的管理，保證數(shù)據(jù)記錄準(zhǔn)確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)可靠性。

（四）合規(guī)性

1.一致性評價過程應(yīng)當(dāng)在符合藥品相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量管理體系的條件下開展，并且具有相應(yīng)的管理規(guī)程，確保工作受控、合規(guī)。

2.一致性評價中涉及的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動，應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄的要求。

五、核查要點(diǎn)

（一）處方工藝研究與樣品試制

1.用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產(chǎn)品處方、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、生產(chǎn)車間與設(shè)備，應(yīng)與擬供應(yīng)市場產(chǎn)品的商業(yè)化產(chǎn)品相一致。如涉及變更的，應(yīng)進(jìn)行科學(xué)的處方工藝研究和驗(yàn)證，并記錄研究的過程。

2.如涉及工藝及處方研究，是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗(yàn)過程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時間是否與申報(bào)資料一致。

3.如涉及樣品試制，樣品試制現(xiàn)場是否具有與試制該樣品相適應(yīng)的場所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求。試制樣品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、質(zhì)量研究與評價過程是否有具體記錄。

（二）藥學(xué)研究與體外評價

1.體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗(yàn)現(xiàn)場是否具有與研究/評價項(xiàng)目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。

2.研究/評價期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否具有使用記錄，記錄時間與研究/評價時間是否對應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致。

3.用于體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品批號、研究時間與樣品試制、生產(chǎn)時間的關(guān)系是否相對應(yīng)。

4.所用的對照品/標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來源及來源證明，如為工作對照品，是否有完整的標(biāo)化記錄且在效期內(nèi)使用。

5.所用的參比制劑是否具有明確的來源及來源證明，如購買發(fā)票、贈送證明等。是否有參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等。是否有參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證，是否與實(shí)際的研究/評價時間一致。

6.質(zhì)量研究各項(xiàng)目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各項(xiàng)目（溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等）是否有完整的實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容。

7.藥物溶出度儀是否有進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證。

（1）溶出杯、籃、籃（槳）軸是否符合中國藥典要求。

（2）是否具備校準(zhǔn)的測量工具，如傾角儀、百分表、轉(zhuǎn)速表和溫度計(jì)等，是否符合相關(guān)的計(jì)量要求。

（3）是否對藥物溶出度儀進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證，如溶出度儀水平度、籃（槳）軸垂直度、溶出杯垂直度、溶出杯與籃（槳）軸同軸度、籃（槳）軸擺動、籃擺動、籃（槳）深度、籃（槳）軸轉(zhuǎn)速、溶出杯內(nèi)溫度等，驗(yàn)證記錄是否完整。

（4）是否對藥物溶出度儀進(jìn)行周期性的機(jī)械驗(yàn)證。

（5）必要時，可對溶出儀的機(jī)械性能進(jìn)行現(xiàn)場考察，以確認(rèn)其是否滿足《藥物溶出度儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則》的要求。

8.溶出曲線的考察是否包含了以下內(nèi)容：

（1）檢查參比制劑溶出行為的批內(nèi)和批間均一性。

（2）對于光照、濕度、溫度比較敏感的以及易氧化的參比制劑，是否檢查了參比制劑溶出曲線的穩(wěn)定性。

（3）是否采用多種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察。

（4）體外溶出試驗(yàn)方法（含多個溶出介質(zhì)）的專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、定量限、線性、范圍和耐用性等是否有驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

（5）是否采用規(guī)定的評價方法來考察溶出曲線相似性。

9.必要時，可進(jìn)行現(xiàn)場考察，以確認(rèn)申請人是否能重現(xiàn)申報(bào)資料中的比對結(jié)果。

10.體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的相關(guān)數(shù)據(jù)、圖譜是否滿足數(shù)據(jù)可靠性的要求。為保證數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等。

（1）計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的用戶分級管理與權(quán)限設(shè)置是否合理。

（2）計(jì)算機(jī)化分析儀器是否開啟審計(jì)追蹤功能。

（3）原始電子數(shù)據(jù)是否與申報(bào)的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。

（4）體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象；是否存在修改進(jìn)樣時間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問題；IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和數(shù)據(jù)采集時間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項(xiàng)目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。

（5） 是否制定了相關(guān)規(guī)定對數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、采集、記錄、處理、審核、報(bào)告、存儲、存檔、銷毀等過程進(jìn)行管理。

（三）委托研究

1.如有委托其他部門或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。

2.必要時，應(yīng)當(dāng)對被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。

3.申請人應(yīng)當(dāng)對委托研究的內(nèi)容進(jìn)行審核，并對申報(bào)資料和數(shù)據(jù)負(fù)有最終責(zé)任。

六、判定原則

（一）研究情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對研究過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與申報(bào)資料一致的，核查結(jié)論判定為“通過”。

（二）發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，核查結(jié)論判定為“不通過”。

1.發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題；

2.存在與申報(bào)資料不一致；

3.關(guān)鍵研究活動、數(shù)據(jù)缺少原始記錄導(dǎo)致無法溯源；

4.存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)可靠性問題的；

5.不配合檢查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場檢查。

附：

1.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制情況申報(bào)表

2.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查報(bào)告

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