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　　生物制品分段生產(chǎn)，是指將生物制品生產(chǎn)工序的各環(huán)節(jié)進(jìn)行劃分，通過委托或者集團(tuán)內(nèi)協(xié)作的方式分階段組織生產(chǎn)，主要為原液和制劑分開委托生產(chǎn)，也包括其他情形，多見于單抗類、抗體偶聯(lián)（ADC）類等產(chǎn)品。根據(jù)實(shí)際需要，分段生產(chǎn)的形式較多，包括境內(nèi)分段和跨境分段，境內(nèi)分段又可分為同?。ㄊ校┓侄魏涂缡。ㄊ校┓侄?，持有人既可能在境內(nèi)，也可能在境外?？傮w上，生物制品分段生產(chǎn)在歐美發(fā)達(dá)國家和地區(qū)具有一定的普遍性，但基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)等多方面原因，在我國并未推行。

　　隨著藥品上市許可持有人制度在我國的深入實(shí)施，以及推動(dòng)高水平對外開放、融入國際生物醫(yī)藥供應(yīng)鏈的步伐不斷邁進(jìn)，生物制品分段生產(chǎn)迎來了試點(diǎn)契機(jī)。從產(chǎn)業(yè)需求來看，基于優(yōu)化資源配置、強(qiáng)化專業(yè)化分工、提升供應(yīng)鏈響應(yīng)速度等因素考慮，部分生物制藥公司尤其是外資企業(yè)迫切希望我國藥品生產(chǎn)方式能與國際接軌，盡早實(shí)現(xiàn)分段生產(chǎn)模式。從政策導(dǎo)向來看，國家層面關(guān)于支持上海加快“五個(gè)中心”建設(shè)的相關(guān)文件和新一輪生物醫(yī)藥“上海方案”，均提出要探索生物制品分段生產(chǎn)模式的可行性，并列為先行先試的重點(diǎn)改革舉措。

　　正是基于上述行業(yè)訴求和政策導(dǎo)向，上海市藥監(jiān)局在國家藥監(jiān)局的指導(dǎo)下勇挑重?fù)?dān)、先行先試，成立工作專班，開展專項(xiàng)課題研究，制定上海市試點(diǎn)方案和監(jiān)管方案，高標(biāo)準(zhǔn)遴選試點(diǎn)項(xiàng)目，在國內(nèi)率先探索推進(jìn)生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作，成功推進(jìn)我國首個(gè)跨?。ㄊ校┓侄紊a(chǎn)試點(diǎn)品種注射用維拉苷酶β（商品名：戈芮寧）獲批上市，并助力羅氏、第一三共在滬新增投資30多億元新建跨境分段生產(chǎn)項(xiàng)目，試點(diǎn)取得階段性成果。

　　案例解析

　　2025年5月13日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)注射用維拉苷酶β上市，適用于12歲及以上青少年和成人I型和Ⅲ型戈謝病患者的長期酶替代治療，標(biāo)志著我國在生物制品分段生產(chǎn)領(lǐng)域邁出重要一步。該品種的持有人是北海康成（上海）生物科技有限公司（以下簡稱北?？党桑何猩虾Ｋ幟魃锛夹g(shù)有限公司（以下簡稱上海藥明）生產(chǎn)，制劑委托無錫藥明生物技術(shù)股份有限公司（以下簡稱無錫藥明）生產(chǎn)。

　?。ㄒ唬┰圏c(diǎn)品種和企業(yè)特點(diǎn)

　　上海市藥監(jiān)局將注射用維拉苷酶β納入試點(diǎn)范圍，主要基于以下考慮：一是該品種為北?？党勺灾餮邪l(fā)的1類創(chuàng)新生物制品，用于罕見病戈謝病患者的治療，是國內(nèi)目前唯一一款自主研發(fā)的罕見病酶替代療法藥物，同時(shí)具備自主研發(fā)、創(chuàng)新性和臨床急需的三大特點(diǎn)；二是該品種在IND申報(bào)時(shí)，原液和制劑采用分段生產(chǎn)模式，從申報(bào)臨床研究至申報(bào)上市，生產(chǎn)規(guī)模保持不變，未引入重大工藝變更，產(chǎn)品質(zhì)量可控，采用分段生產(chǎn)模式進(jìn)行上市注冊申報(bào)，可以加快上市進(jìn)程，盡早惠及我國罕見病患者；三是該品種原液受托方上海藥明與制劑受托方無錫藥明隸屬于同一集團(tuán)公司，具備統(tǒng)一的質(zhì)量管理體系。另外，在新冠疫情防控時(shí)期，上海藥明、無錫藥明分別是中和抗體羅米司韋單抗注射液原液和制劑的受托生產(chǎn)企業(yè)，積累了分段生產(chǎn)質(zhì)量管理的經(jīng)驗(yàn)。試點(diǎn)品種和試點(diǎn)企業(yè)均符合國家藥監(jiān)局《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》的相關(guān)要求。

　　（二）試點(diǎn)項(xiàng)目專家評估

　　為確保注射用維拉苷酶β試點(diǎn)項(xiàng)目安全可靠，上海市藥監(jiān)局高度重視試點(diǎn)項(xiàng)目專家評估工作?？紤]到該品種系長三角區(qū)域內(nèi)跨省（市）分段生產(chǎn)，上海市藥監(jiān)局基于《長三角藥品跨省委托生產(chǎn)協(xié)同監(jiān)管合作備忘錄》，積極會(huì)同江蘇省藥監(jiān)局組織開展注射用維拉苷酶β分段生產(chǎn)試點(diǎn)專家評估。重點(diǎn)評估的內(nèi)容包括：持有人主體責(zé)任細(xì)化落實(shí)情況，包括機(jī)構(gòu)和人員、質(zhì)量管理體系、委托生產(chǎn)管理、共線生產(chǎn)管理、委托運(yùn)輸和委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品放行管理等；產(chǎn)品穩(wěn)定性及工藝穩(wěn)定性情況，包括原液穩(wěn)定性、制劑穩(wěn)定性、工藝穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等，重點(diǎn)關(guān)注原液長距離冷鏈運(yùn)輸驗(yàn)證可靠性；質(zhì)控分析方法轉(zhuǎn)移情況，包括原液和制劑質(zhì)控、原液接收質(zhì)控等；分段中間產(chǎn)品審評標(biāo)準(zhǔn)，包括原液入廠接受檢驗(yàn)項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定等，要求原液在入廠時(shí)要進(jìn)行關(guān)鍵指標(biāo)檢驗(yàn)，合格后經(jīng)持有人和受托雙方審核后才能放行使用；屬地監(jiān)管責(zé)任細(xì)化落實(shí)情況，包括持有人管理、受托方管理、監(jiān)督檢查、監(jiān)督抽檢、藥物警戒等舉措。

　?。ㄈ┛缡。ㄊ校﹨f(xié)同監(jiān)管

　　生物制品的跨省分段生產(chǎn)，需要涉及省份藥監(jiān)部門加強(qiáng)監(jiān)管協(xié)同，共同防范其質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)。因此，上海市藥監(jiān)局會(huì)同江蘇省藥監(jiān)局研究制定了注射用維拉苷酶β監(jiān)管方案。方案明確上海市藥監(jiān)局負(fù)責(zé)對持有人的日常監(jiān)管和對注射用維拉苷酶β的監(jiān)督檢查和抽檢，并加強(qiáng)對上海藥明受托生產(chǎn)原液的日常監(jiān)管，將試點(diǎn)企業(yè)和品種納入重點(diǎn)監(jiān)管范圍、重點(diǎn)監(jiān)測名單和列入季度風(fēng)險(xiǎn)會(huì)商，考慮在關(guān)鍵工序生產(chǎn)時(shí)開展派駐檢查；江蘇省藥監(jiān)局加強(qiáng)對無錫藥明受托生產(chǎn)制劑的日常監(jiān)管，并配合上海市藥監(jiān)局對受托生產(chǎn)企業(yè)和受托生產(chǎn)品種開展檢查和抽檢。同時(shí)，上海市藥監(jiān)局和江蘇省藥監(jiān)局加強(qiáng)監(jiān)管協(xié)同和信息互通，督促各方落實(shí)法定義務(wù)和協(xié)議約定義務(wù)，共同保障試點(diǎn)品種的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。此外，受國家藥監(jiān)局核查中心的委托，上海市藥監(jiān)局組織起草了我國《生物制品分段生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南》，對分段生產(chǎn)重點(diǎn)檢查項(xiàng)目如統(tǒng)一質(zhì)量體系、原液運(yùn)輸驗(yàn)證等提出具體要求。

　　相關(guān)思考

　　關(guān)于生物制品分段生產(chǎn)，業(yè)內(nèi)還存在不少討論和疑問，上海市藥監(jiān)局結(jié)合試點(diǎn)實(shí)踐和科學(xué)研究，主要有以下思考：

　?。ㄒ唬╆P(guān)于分段生產(chǎn)概念的理解

　　生物制品分段生產(chǎn)是通過委托或者集團(tuán)內(nèi)協(xié)作的方式分階段組織生產(chǎn)，這里的生產(chǎn)企業(yè)是指兩家或多家具有獨(dú)立法人的不同主體，同一主體在同一省（市）轄區(qū)內(nèi)的不同生產(chǎn)基地不視為通常所說的分段生產(chǎn)。比如某企業(yè)在上海市內(nèi)有兩個(gè)生產(chǎn)基地A和B，企業(yè)在A基地生產(chǎn)原液，在B基地生產(chǎn)制劑，這不屬于分段生產(chǎn)試點(diǎn)的情形，主要考慮A、B兩個(gè)基地屬于同一企業(yè)同一管理體系，責(zé)任主體只有一個(gè)。

　　（二）關(guān)于統(tǒng)一質(zhì)量體系的理解

　　《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》要求，持有人及分段生產(chǎn)的相關(guān)受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)執(zhí)行統(tǒng)一的質(zhì)量管理體系。這里強(qiáng)調(diào)的是統(tǒng)一，并非同一，主要是要求持有人與相關(guān)受托方在藥品質(zhì)量管理上能夠有效銜接，避免因質(zhì)量體系差異、信息溝通不暢而出現(xiàn)“各自為政”的情況。結(jié)合業(yè)內(nèi)專家研究共識(shí)，持有人建立統(tǒng)一質(zhì)量管理體系應(yīng)重點(diǎn)考慮以下八個(gè)方面：統(tǒng)一供應(yīng)商管理、統(tǒng)一技術(shù)轉(zhuǎn)移和工藝驗(yàn)證、統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝規(guī)程、統(tǒng)一質(zhì)量事件管理（包括變更、偏差、超限、共線生產(chǎn)、清潔驗(yàn)證等）、統(tǒng)一放行（包括各分段工序的生產(chǎn)放行及持有人審核、制劑上市放行）、統(tǒng)一內(nèi)審、統(tǒng)一報(bào)告管理（包括年度報(bào)告、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報(bào)告、重大安全事件報(bào)告等）、統(tǒng)一信息化管理。關(guān)于統(tǒng)一信息化管理，可通過集團(tuán)內(nèi)共用的質(zhì)量管理系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)信息互聯(lián)互通，也可考慮持有人自建系統(tǒng)或協(xié)商受托方開放系統(tǒng)使用權(quán)限。

　?。ㄈ╆P(guān)于三年以上商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的理解

　　《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》要求，參加試點(diǎn)工作的受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備完善的藥品質(zhì)量保證體系，具有三年以上生物制品商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。提出三年以上商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，更多的是希望和要求受托生產(chǎn)企業(yè)具備保障生物制品質(zhì)量安全可控的能力和經(jīng)驗(yàn)。對于集團(tuán)內(nèi)新建全資子公司，如果集團(tuán)公司原本是成熟的生物制品生產(chǎn)企業(yè)，具備三年以上自產(chǎn)或受托生產(chǎn)生物制品的經(jīng)驗(yàn)，集團(tuán)公司的質(zhì)量管理體系能夠有效覆蓋新建全資子公司，基于具體風(fēng)險(xiǎn)研判和科學(xué)監(jiān)管，藥品監(jiān)管部門宜對此類新建全資子公司予以支持。

　?。ㄋ模╆P(guān)于ADC藥品小分子納入試點(diǎn)的理解

　　根據(jù)2024年11月國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《抗體偶聯(lián)藥物分段生產(chǎn)試點(diǎn)注冊申報(bào)技術(shù)要求》，ADC產(chǎn)品生產(chǎn)工藝復(fù)雜且易受多種因素影響……，上游生產(chǎn)工藝中間產(chǎn)品（如小分子、原液）質(zhì)量屬性差異可能會(huì)影響后續(xù)工藝或ADC原液/制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。因此，需要針對ADC產(chǎn)品的分段生產(chǎn)開展覆蓋生產(chǎn)全鏈條、全生命周期的研究與驗(yàn)證。因此，如果ADC小分子、裸抗、偶聯(lián)后的原液與制劑是由不同主體生產(chǎn)的，目前是納入生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)的范疇。

　　生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)是我國藥品生產(chǎn)模式的重要改革，將對國內(nèi)醫(yī)藥制造行業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。上海市藥監(jiān)局將在國家藥監(jiān)局的統(tǒng)籌部署下，積極推進(jìn)試點(diǎn)工作，從嚴(yán)落實(shí)屬地監(jiān)管責(zé)任，加強(qiáng)試點(diǎn)品種上市后質(zhì)量監(jiān)管，適時(shí)做好試點(diǎn)總結(jié)，確保試點(diǎn)工作順利開展。（上海市藥監(jiān)局史嵐 唐孝波 李夢龍）

(責(zé)任編輯：宋莉)