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　　血液透析（hemodialysis，HD）是針對慢性腎功能不全（ChronicRenalFailure，CRF）的主要治療手段之一。近年來，隨著透析治療技術(shù)的發(fā)展，國產(chǎn)血液透析設(shè)備的注冊申報數(shù)量越來越多。國家藥品監(jiān)管局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（CMDE）也于日前啟動了《血液透析設(shè)備注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的編制工作，意味著我國對此類產(chǎn)品的注冊監(jiān)管將更加規(guī)范。

　　根據(jù)新修訂《醫(yī)療器械分類目錄》中的描述，血液透析設(shè)備通常由透析液流量及脫水控制模塊、透析液濃度監(jiān)控模塊、溫度監(jiān)控模塊、漏血監(jiān)測模塊、血液循環(huán)監(jiān)控模塊和消毒模塊組成，其預(yù)期用途為：為慢性腎功能衰竭和/或急性中毒患者進(jìn)行血液透析、和/或血液濾過治療、和/或血液透析濾過治療過程提供動力源及安全監(jiān)測。

　　本文從試驗(yàn)人群、非試驗(yàn)因素控制、臨床試驗(yàn)設(shè)計要點(diǎn)等方面對此類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計展開探討。連續(xù)性血液凈化設(shè)備因其應(yīng)用場景、使用人群等相對特殊，在臨床試驗(yàn)方面與普通的血液凈化設(shè)備存在較大差別，故不在本文討論范圍內(nèi)。

　　選擇試驗(yàn)人群

　　根據(jù)其預(yù)期用途，針對血液透析設(shè)備的臨床試驗(yàn)在原則上應(yīng)選擇患有慢性或急性腎衰竭（或腎功能不全）的成年患者為受試者。然而，由于急性腎衰竭（或腎功能不全）患者在實(shí)際執(zhí)行過程中較難篩選，且血液透析設(shè)備的作用原理與腎衰竭的疾病進(jìn)展程度關(guān)系不大，因此，選擇接受維持性血液透析的患者（如患有慢性腎衰竭且在既往12周內(nèi)接受維持性血液透析、血液濾過或血液透析濾過治療的患者）作為臨床試驗(yàn)研究對象，更具可行性。作為血液透析設(shè)備的預(yù)期主要使用人群，此類患者具有內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定、入組容易、風(fēng)險可控等特點(diǎn)。

　　需注意的是，選擇接受維持性血液透析的患者為試驗(yàn)人群，是基于對此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的一般性考慮，對于具有特殊功能及特定使用環(huán)境的產(chǎn)品，應(yīng)針對其預(yù)期使用環(huán)境來進(jìn)行試驗(yàn)人群的選擇。

　　控制非試驗(yàn)因素

　　血液透析治療過程需血液透析設(shè)備、血液透析器、血液透析管路等多種醫(yī)療器械參與，其治療效果受多種醫(yī)療器械共同作用的影響，因而此類設(shè)備的臨床試驗(yàn)結(jié)果也容易受到多種因素的影響。

　　基于這一考慮，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)盡量控制非試驗(yàn)因素，排除其他非研究器械對試驗(yàn)結(jié)果的干擾。應(yīng)盡量保證試驗(yàn)組與對照組使用相同的透析器，避免因不同透析器間存在的超濾系數(shù)差異而導(dǎo)致對產(chǎn)品臨床療效評價的干擾。

　　對血液透析類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)評價一般采用定量指標(biāo)，其數(shù)據(jù)波動大、易受非試驗(yàn)因素的影響，因此在對照產(chǎn)品選擇、測量偏倚控制、檢查時間窗選取及界值制定等方面需謹(jǐn)慎考慮。此外，在試驗(yàn)設(shè)計過程中，不僅要評估非試驗(yàn)因素的影響，還要考慮臨床實(shí)際中的可操作性。

　　評估試驗(yàn)設(shè)計方式

　　血液透析設(shè)備主要通過控制跨膜壓、血液流速及透析液流速來控制透析過程，為評價這幾項(xiàng)關(guān)鍵參數(shù)的控制性能，此類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)需對水及溶質(zhì)的清除控制效果進(jìn)行觀察。因此，一般選擇超濾量（即患者脫水量）或脫水精確性為此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的主要評價指標(biāo)；以肌酐、尿素氮、β2-MG（血清β2微球蛋白）下降率，及透析有效率（如Spkt/v評價）等作為次要評價指標(biāo)。

　　當(dāng)選擇超濾量為主要評價指標(biāo)時，試驗(yàn)產(chǎn)品與對照產(chǎn)品的超濾量應(yīng)相當(dāng)，因此宜采用“等效性檢驗(yàn)”作為臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)類型。若采用“等效性檢驗(yàn)”，則試驗(yàn)產(chǎn)品與對照產(chǎn)品所設(shè)定的超濾量須相同，而臨床上針對不同患者往往會設(shè)定不同的超濾量，此時若采用陽性平行對照設(shè)計，就難以控制個體差異。為排除“個體化治療”的影響，可酌情考慮采用交叉設(shè)計，即對同一名受試者分別使用試驗(yàn)產(chǎn)品和對照產(chǎn)品，用相同的治療參數(shù)進(jìn)行干預(yù)。

　　需注意，即便對同一名受試者，其超濾量設(shè)置在連續(xù)兩次透析治療中也可能存在差異，因此，兩次干預(yù)間的洗脫期設(shè)置不應(yīng)僅從普通透析時間間隔來考慮，而應(yīng)經(jīng)過與研究者的充分討論來確定。此外，患者兩次干預(yù)的透前體重原則上應(yīng)盡可能相近。

　　雖然交叉設(shè)計的檢驗(yàn)效能相對更高，往往也比平行設(shè)計要求更低的樣本量，但在進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計時，不應(yīng)盲目為降低樣本量而采用交叉設(shè)計，而應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況來選擇。應(yīng)嚴(yán)格考量洗脫期設(shè)置及不良事件相關(guān)性判斷，避免因盲目使用交叉設(shè)計而增加產(chǎn)品的審評風(fēng)險。

　　為使試驗(yàn)更易于把控、縮短試驗(yàn)周期，此類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)也可采用陽性平行對照設(shè)計方式。若采用此種方式，主要評價指標(biāo)可選為脫水精確性，檢驗(yàn)類型應(yīng)為優(yōu)效性檢驗(yàn)或非劣效性檢驗(yàn)，證明試驗(yàn)產(chǎn)品的脫水精確性優(yōu)于或非劣于對照產(chǎn)品。

　　準(zhǔn)確測量“脫水量”

　　無論采用何種試驗(yàn)設(shè)計方式，血液透析設(shè)備臨床試驗(yàn)的主要評價指標(biāo)均與“脫水量”相關(guān)。因此，如何測量受試者的實(shí)際脫水量是此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方案設(shè)計的關(guān)鍵。

　　對于僅進(jìn)行血液透析治療的臨床試驗(yàn)，可稱量透析前后的透析液重量及透析后的廢液重量，通過廢液重量與已使用的透析液重量的差值，計算受試者的實(shí)際脫水量。

　　對于進(jìn)行血液透析濾過治療的臨床試驗(yàn)，因透析液、置換液采用聯(lián)機(jī)制備，其量值難以直接測量，采用受試者治療前后的體重差值來計算實(shí)際脫水量更具可行性。需注意的是，稱量受試者在治療前后的體重時，應(yīng)保證其隨身物品前后一致。此外，在治療過程中需對受試者的進(jìn)食、飲水進(jìn)行嚴(yán)格控制，一般建議受試者在治療過程中的飲水量不超過100ml。

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