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　　“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主登場(chǎng)，全場(chǎng)立刻沸騰！”

　　2019年10月7日，中日醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科青年醫(yī)生劉猛正在約翰霍普金斯大學(xué)交流學(xué)習(xí)，見(jiàn)證了這個(gè)全世界醫(yī)學(xué)界矚目的時(shí)刻。

　　由于發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣供應(yīng)，美國(guó)丹娜-法伯癌癥研究所的癌癥研究員WilliamKaelin、英國(guó)牛津大學(xué)和弗朗西斯·克里克研究所的臨床科學(xué)家PeterRatcliffe、美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)家GreggSemenza共享2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

　　“氧感知”這個(gè)名詞被一夜刷屏，研究細(xì)胞對(duì)氧氣的感知為啥那么重要？這項(xiàng)研究和普通人的關(guān)系在哪里？

　　啥是“細(xì)胞氧氣感知”？控制身體氧氣平衡的“開(kāi)關(guān)”

　　眾所周知，包括人類(lèi)在內(nèi)，動(dòng)物離不開(kāi)氧氣。但我們對(duì)氧氣的需求，卻又必須達(dá)到一個(gè)微妙的平衡。缺乏氧氣，我們會(huì)窒息而死；氧氣過(guò)多，我們又會(huì)中毒。怎么控制好這個(gè)“開(kāi)關(guān)”，來(lái)控制氧氣的平衡呢？

　　他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)反應(yīng)的這個(gè)“開(kāi)關(guān)”是一種蛋白質(zhì)，叫做缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）。舉個(gè)大家好理解的例子，很多人去西藏都會(huì)因?yàn)槿毖醭霈F(xiàn)高原反應(yīng)，頭暈眼花，渾身不舒服。但西藏人長(zhǎng)期在這種環(huán)境下，卻能正常生活繁衍。那么西藏人和平原的人有啥不同？為什么能適應(yīng)？

　　近年來(lái)，中國(guó)和外國(guó)的科學(xué)家一起對(duì)生活在高原上的西藏人做了基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)他們很多都攜帶了一個(gè)重要的基因突變。而發(fā)生突變的這個(gè)基因，就是細(xì)胞氧氣感知反應(yīng)通路中的一個(gè)重要基因：HIF2a（缺氧誘導(dǎo)因子2A）。

　　北京大學(xué)藥學(xué)院客座教授、美國(guó)杜克大學(xué)癌癥生物學(xué)博士李治中表示，正是細(xì)胞缺氧反應(yīng)通路基因的改變，讓藏族人的細(xì)胞氧氣感知反應(yīng)非常獨(dú)特，能更好地適應(yīng)缺氧的高原生活。

　　這就好比熱了要脫衣服，渴了得喝水，我們身體里的細(xì)胞也要適應(yīng)微環(huán)境的變化，細(xì)胞也需要做出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

　　氧氣含量不足（缺氧）是細(xì)胞經(jīng)常遇到的一種微環(huán)境變化。細(xì)胞得知道自己缺氧了，需要做出相應(yīng)的改變，調(diào)整細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)，做出積極的反應(yīng)，比如促進(jìn)紅細(xì)胞的生成，避免缺氧造成嚴(yán)重的細(xì)胞損傷，同時(shí)，還需要努力恢復(fù)氧氣供應(yīng)，盡量改變?nèi)毖鯛顟B(tài)。感知氧氣濃度狀態(tài)，并做出調(diào)整，這就是“細(xì)胞氧氣感知通路”的核心。

　　這個(gè)研究為何重要？促進(jìn)缺血、癌癥等疾病新藥研發(fā)

　　這次獲諾獎(jiǎng)的研究的重要之處不僅僅在于揭示了這一奧秘，更在于它用于臨床，還能造?；颊?。

　　諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)在頒獎(jiǎng)解說(shuō)詞中表示，“這是非常重要的基礎(chǔ)性研究。三位獲獎(jiǎng)?wù)呓沂镜氖茄鯕馊绾卧诩?xì)胞之中起作用，人的整個(gè)身體是如何適應(yīng)環(huán)境變化的，可解釋包括新陳代謝、免疫、人體對(duì)于高原的適應(yīng)、呼吸等問(wèn)題，我們也可以通過(guò)這種機(jī)理研究，來(lái)進(jìn)一步探討相關(guān)疾病治療，如缺血、癌癥、中風(fēng)、感染、傷口治愈、心衰等”。

　　獲獎(jiǎng)專(zhuān)家的研究?jī)?nèi)容集中于HIF-1在癌癥、缺血和慢性肺部疾病中的作用。劉猛告訴健康時(shí)報(bào)記者，一方面為開(kāi)發(fā)通過(guò)切斷腫瘤生長(zhǎng)所需的氧氣供應(yīng)而殺死癌細(xì)胞的藥物鋪平了道路，另一方面還將幫助開(kāi)發(fā)藥物以保護(hù)受到諸如動(dòng)脈疾病影響的組織能在低氧水平下存活。

　　李治中舉例說(shuō)，細(xì)胞一旦缺氧后，就會(huì)激活“細(xì)胞缺氧反應(yīng)”，做出全方位的調(diào)整。如果能開(kāi)發(fā)藥物激活細(xì)胞對(duì)缺氧的反應(yīng)，就可能刺激細(xì)胞分泌信號(hào)分子，從而提高體內(nèi)的攜氧量，改善貧血癥狀；而如果開(kāi)發(fā)抑制低氧誘導(dǎo)因子的藥物，讓癌細(xì)胞經(jīng)常長(zhǎng)期處在缺氧狀態(tài)，從而真正“餓死癌細(xì)胞”。

　　上海仁濟(jì)醫(yī)院血液科醫(yī)生王婷2012年12月～2014年3月在美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)塞門(mén)扎的實(shí)驗(yàn)室工作，一年多的工作期間，由她作為第一作者、塞門(mén)扎作為通訊作者發(fā)表了一篇科學(xué)論文，正是HIF在乳腺癌領(lǐng)域的機(jī)制研究，得知這名美國(guó)老師獲得諾獎(jiǎng)，王婷直言“實(shí)至名歸”。

　　中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)院研究所、天然藥物活性與功能?chē)?guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室也于2014年發(fā)表《低氧誘導(dǎo)因子1抑制劑的抗腫瘤研究進(jìn)展》一文指出，腫瘤細(xì)胞適應(yīng)低氧可引起臨床上的治療耐受、生長(zhǎng)增殖、侵襲轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致病人的生存期縮短，了解HIF特性及其信號(hào)通路、藥物抵抗中的作用，是開(kāi)發(fā)新的抗癌療法的關(guān)鍵。

　　諾獎(jiǎng)?lì)C布后，英國(guó)劍橋大學(xué)和瑞典卡羅林斯卡學(xué)院生理學(xué)家、諾貝爾大會(huì)成員RandallJohnson表示，這些新發(fā)現(xiàn)必將在新的抗癌藥研發(fā)中，通過(guò)切斷供養(yǎng)來(lái)達(dá)到控制腫瘤的目的，帶來(lái)的將是千百萬(wàn)患者的獲益，更為患者帶來(lái)了希望。

　　“諾獎(jiǎng)”級(jí)創(chuàng)新藥全球首發(fā)就在中國(guó)

　　值得一提的是，正是源于三人的重要發(fā)現(xiàn)——低氧誘導(dǎo)因子（HIF），全球首個(gè)低氧通路新藥，超越美國(guó)、日本及歐洲，率先在中國(guó)獲批上市，用于透析患者腎性貧血治療。

　　2019年7月，上海瑞金醫(yī)院腎臟內(nèi)科陳楠教授為通訊作者，領(lǐng)導(dǎo)的兩項(xiàng)關(guān)于最新的腎性貧血治療藥物——羅沙司他的研究結(jié)果同時(shí)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。

　　據(jù)《新英格蘭雜志》（NEJM）中文版《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》副主編趙劍飛介紹，該創(chuàng)新藥的關(guān)鍵2期和3期臨床試驗(yàn)主要由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科主任陳楠教授領(lǐng)銜的中國(guó)團(tuán)隊(duì)牽頭完成。

　　在諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布之前，HIF的臨床應(yīng)用就已在腎性貧血治療領(lǐng)域率先取得新突破。參與研究者之一，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科主任郝傳明教授表示，“這是中國(guó)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)的工作，我認(rèn)為是諾獎(jiǎng)成果的臨門(mén)一腳。”

　　陳楠教授在接受健康時(shí)報(bào)記者采訪(fǎng)時(shí)指出，腎性貧血如未能及早發(fā)現(xiàn)并堅(jiān)持規(guī)范治療，將加速慢性腎病進(jìn)展至終末期腎病，增加透析風(fēng)險(xiǎn)、心血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。

　　去年年底，在首屆進(jìn)博會(huì)上重磅亮相的羅沙司他在中國(guó)獲批上市，用于慢性腎臟病透析患者的貧血治療。羅沙司他的獲批，成功實(shí)現(xiàn)了三個(gè)“首”的創(chuàng)新突破，成為首個(gè)采用全球創(chuàng)新機(jī)制HIF、首個(gè)中國(guó)本土孵化、首個(gè)率先在中國(guó)獲批的全球首創(chuàng)原研藥。

　　作為此藥上市的推動(dòng)企業(yè)，阿斯利康全球生物制藥研發(fā)執(zhí)行副總裁MenePangalos表示，如果沒(méi)有這三位科學(xué)家的突破性發(fā)現(xiàn)，眾多的慢性腎病患者也無(wú)法享受到這一創(chuàng)新的治療手段。

　　目前，腎性貧血主要的治療方案仍然是聯(lián)合注射促紅細(xì)胞生成素和鐵劑，羅沙司他的上市為因慢性腎臟病引起的貧血患者提供了新的治療手段。此外，如用于治療骨髓異常增生綜合癥引起的貧血等的新適應(yīng)癥，也正在中國(guó)和全球開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

(責(zé)任編輯：張可欣)