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近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所吳蓓麗研究組、趙強(qiáng)研究組與中國科學(xué)院生物物理研究所孫飛研究組和澳大利亞莫納什大學(xué)Denise Wootten研究組合作，在G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）結(jié)構(gòu)與功能研究領(lǐng)域取得又一突破性進(jìn)展：解析了人源胰高血糖素受體（Glucagon receptor，GCGR）分別與激活型G蛋白（Gs）和抑制型G蛋白（Gi）結(jié)合的復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)，這是首次測(cè)定一種GPCR與不同類型G蛋白結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，闡明了受體與不同G蛋白的精細(xì)結(jié)合模式，并揭示了GPCR對(duì)G蛋白的選擇性機(jī)制，為深入認(rèn)識(shí)GPCR的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理提供了重要依據(jù)。相關(guān)研究論文于北京時(shí)間3月20日以長文（Research Article）形式發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）上。

GPCR在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，與人類疾病密切相關(guān)，是最大的藥物靶標(biāo)蛋白家族，目前40%以上的上市藥物以GPCR為靶點(diǎn)。GPCR發(fā)揮的生理功能在很大程度上由其所激活的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)蛋白（G蛋白等）決定。根據(jù)其介導(dǎo)的下游信號(hào)通路，G蛋白可分為Gs、Gi、Go和Gq等類型，其中，Gs和Gi被GPCR活化后，分別激活和抑制腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生相反的生物學(xué)效應(yīng)。研究表明，不同GPCR可選擇性激活一種或多種G蛋白，但一種GPCR如何識(shí)別不同類型的G蛋白一直未被清晰闡明，制約了對(duì)于G蛋白選擇調(diào)控機(jī)制的深入理解。

最近，上海藥物所研究員吳蓓麗和趙強(qiáng)聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)及國內(nèi)外合作者，通過多學(xué)科緊密合作，利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，成功測(cè)定了胰高血糖素受體GCGR與其天然配體胰高血糖素以及Gs或Gi結(jié)合的兩個(gè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)。GCGR屬于B類GPCR家族，對(duì)于維持人體血糖穩(wěn)態(tài)發(fā)揮關(guān)鍵作用，是治療2型糖尿病藥物的重要靶點(diǎn)。GCGR主要通過激活Gs蛋白行使其功能，但越來越多的研究表明，該受體也可與Gi和Gq等其他類型的G蛋白作用，產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，體現(xiàn)了GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的復(fù)雜性和多樣性。

2017年以來，上海藥物所研究團(tuán)隊(duì)合作陸續(xù)解析了GCGR全長蛋白分別與小分子抑制劑和多肽激動(dòng)劑結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，極大地促進(jìn)了對(duì)B類GPCR信號(hào)識(shí)別和調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)。此次，該科研團(tuán)隊(duì)乘勢(shì)而為，進(jìn)一步測(cè)定了GCGR與不同效應(yīng)蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，對(duì)于全面闡釋該受體蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制具有重要意義。

基于以往的GPCR結(jié)構(gòu)研究，人們普遍認(rèn)為GPCR通過調(diào)節(jié)第六跨膜螺旋（TM6）向外遷移的幅度改變其G蛋白結(jié)合口袋的大小，實(shí)現(xiàn)與不同類型G蛋白的結(jié)合。與這一傳統(tǒng)認(rèn)知不同，GCGR-Gs和GCGR-Gi復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示，GCGR以一個(gè)相似的G蛋白結(jié)合口袋與這兩種功能相反的G蛋白結(jié)合。與已經(jīng)解析的A類GPCR與G蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)相比，GCGR的G蛋白結(jié)合口袋開口更大，不僅可以滿足體積較大的Gs蛋白的結(jié)合，而且能夠容納體積較小的Gi蛋白，這種利用相似結(jié)合口袋識(shí)別不同G蛋白的分子機(jī)制可大大提高GPCR激活多條下游信號(hào)通路的效率。這一發(fā)現(xiàn)極大地深化了人們對(duì)GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

雖然與Gs和Gi結(jié)合時(shí)，GCGR形成的G蛋白結(jié)合口袋大小相似，但其與兩種G蛋白的相互作用模式差異巨大。GCGR與Gs相互作用界面的面積是其與Gi作用界面的兩倍，使得該受體與Gs的親合力高于Gi，這為GCGR主要通過Gs進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。此外，研究發(fā)現(xiàn)，在這兩個(gè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)中，受體分子胞內(nèi)側(cè)環(huán)區(qū)（Intracellular loop，ICL）存在較大的構(gòu)象差異，三個(gè)胞內(nèi)環(huán)（ICL1-3）在與不同G蛋白結(jié)合時(shí)發(fā)揮著不同的作用。其中，第二胞內(nèi)環(huán)（ICL2）的構(gòu)象差異最為顯著，該區(qū)域與Gs緊密結(jié)合；而受體與Gi結(jié)合時(shí)，ICL2向受體一側(cè)偏移，僅與Gi形成微弱的相互作用。

該合作攻關(guān)團(tuán)隊(duì)綜合利用氨基酸突變、G蛋白激活和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等研究手段，針對(duì)GCGR與G蛋白作用界面上的數(shù)十個(gè)關(guān)鍵氨基酸進(jìn)行檢測(cè)，研究它們對(duì)Gs和Gi活化的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，GCGR的ICL2和第七跨膜螺旋與第八螺旋之間的連接區(qū)域?qū)τ谧R(shí)別Gs蛋白發(fā)揮關(guān)鍵作用，而受體的另外兩個(gè)胞內(nèi)環(huán)（ICL1和ICL3）和G蛋白結(jié)合口袋內(nèi)的疏水氨基酸則對(duì)于結(jié)合Gi蛋白至關(guān)重要。這是首次在一種GPCR分子中明確不同類型G蛋白的識(shí)別關(guān)鍵區(qū)域，對(duì)于深入研究G蛋白的選擇性調(diào)控機(jī)制意義重大。此外，這些發(fā)現(xiàn)為偏向性配體藥物的設(shè)計(jì)提供了重要依據(jù)：通過選擇性抑制其中一種效應(yīng)蛋白的活化，有效降低藥物副作用，將推動(dòng)抗2型糖尿病藥物的研發(fā)。

該研究論文的第一作者是上海藥物所博士喬安娜和韓碩、生物物理所研究生李新美、復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院研究生李志鑫和澳大利亞莫納什大學(xué)博士趙佩珅；該項(xiàng)目的主要合作者還包括莫納什大學(xué)教授Patrick M. Sexton、上海藥物所研究員王明偉、楊德華以及丹麥諾和諾德公司博士Steffen Reedtz-Runge等。該研究得到科技部、國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中科院、上海市科學(xué)與技術(shù)發(fā)展基金和澳大利亞國家健康與醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)等的資助。

論文鏈接

胰高血糖素受體GCGR的三維結(jié)構(gòu)示意圖。GCGR參與調(diào)節(jié)人體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)，是治療2型糖尿病藥物的重要靶點(diǎn)。圖中左上角GCGR的三維結(jié)構(gòu)以藍(lán)色飄帶圖顯示，GCGR的天然配體胰高血糖素以紅色飄帶顯示；圖下方為與GCGR結(jié)合的兩種G蛋白，以表面圖顯示，其中，Gs蛋白的三個(gè)亞基分別用橙色、灰色和藍(lán)色顯示，Gi蛋白的三個(gè)亞基分別用紅色、灰色和藍(lán)色顯示。（圖片由中科院上海藥物所吳蓓麗研究組提供）

(責(zé)任編輯：劉思慧)