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隨著生物制品與細(xì)胞基因療法等新興藥物模式的興起，小分子藥物曾一度被認(rèn)為即將過(guò)時(shí)。然而10多年過(guò)去了，隨著藥物發(fā)現(xiàn)的進(jìn)展，小分子藥物非但沒(méi)有過(guò)時(shí)，反而迎來(lái)前所未有的復(fù)興。

小分子藥物持續(xù)發(fā)力

得益于生物科技的迅速發(fā)展，許多生物醫(yī)藥公司現(xiàn)今能夠以高效率且經(jīng)濟(jì)的方式生產(chǎn)不同類(lèi)型的生物制品，包含大型多肽、重組蛋白、融合蛋白、單克隆抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和疫苗等。這些進(jìn)展使得部分人士以為有超過(guò)百年歷史的小分子藥物將逐漸被新模式藥物所取代。然而實(shí)際上，技術(shù)、合成方法學(xué)和生物制藥研究等的進(jìn)步也為創(chuàng)新小分子藥物開(kāi)辟了更多機(jī)會(huì)。相關(guān)資料顯示，在全球范圍內(nèi)上市藥物中，有高達(dá)約90%屬于小分子藥物。

小分子藥物的許多優(yōu)勢(shì)也使其在臨床治療中有著無(wú)可取代的地位。比如，大部分的小分子藥物能夠穿透細(xì)胞膜以靶向細(xì)胞內(nèi)蛋白，且具口服的生物利用性，可以直接、有效率的方式將藥物遞送給患處。此外，與生物制品相比，小分子藥物藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特性更具預(yù)測(cè)性、不具免疫原性，以及具有高穩(wěn)定性與口服便利性，這些特征皆有助于簡(jiǎn)化藥物開(kāi)發(fā)流程，并增加患者的服藥依從性。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）公布的數(shù)據(jù)顯示，小分子藥物在藥典中繼續(xù)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，在2017—2022年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的293個(gè)新化學(xué)實(shí)體中，有182個(gè)是小分子藥物。

挑戰(zhàn)“不可成藥”靶點(diǎn)

小分子藥物最初的開(kāi)發(fā)多是依從“鎖鑰原理”，即小分子拮抗劑就像一把“鑰匙”，可以很好地插入“鎖”（靶蛋白的活性口袋）中，但沒(méi)有正確的形狀來(lái)轉(zhuǎn)動(dòng)“鎖”；而當(dāng)這把“鑰匙”（拮抗劑）插入“鎖”中時(shí)，正確的“鑰匙”（激動(dòng)劑）就不能插入同一把“鎖”，從而達(dá)到抑制靶蛋白的目的。由于許多蛋白并不具備可被靶向的口袋，因此難以根據(jù)其結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)相對(duì)應(yīng)的小分子對(duì)其進(jìn)行調(diào)控。

然而，共價(jià)抑制劑和誘導(dǎo)接近分子科技的進(jìn)展，使得研究人員得以超越“鎖鑰原理”，來(lái)靶向以往被認(rèn)為“不可成藥”的蛋白。這些創(chuàng)新小分子模式包含以下幾種。

共價(jià)藥物（covalent drugs）

共價(jià)藥物包含一個(gè)輕度反應(yīng)的官能團(tuán)，可與蛋白靶標(biāo)形成共價(jià)鍵，除了參與藥物結(jié)合的非共價(jià)相互作用外，還具有額外的親和力。雖然共價(jià)藥物用于治療疾病已有一個(gè)多世紀(jì)的歷史，然而由于這些反應(yīng)分子干擾藥物開(kāi)發(fā)的生物測(cè)定過(guò)程，以及潛在缺乏化學(xué)反應(yīng)的選擇性，使得這類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)裹足不前。

近年來(lái)，促進(jìn)共價(jià)藥物合理設(shè)計(jì)相關(guān)科技的進(jìn)展打破了這一限制。例如，用于治療各種癌癥的共價(jià)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑證明，在現(xiàn)有配體中有目的地添加活性官能團(tuán)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)靶蛋白的強(qiáng)效和選擇性抑制。另外，通過(guò)“親電子優(yōu)先（electrophile-first）”方法鑒定共價(jià)配體也促使更多共價(jià)藥物的發(fā)現(xiàn)。加州大學(xué)舊金山分校的Kevan Shokat教授及其團(tuán)隊(duì)的工作就是一個(gè)引人注目的例子。2013年，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種藥物可與致癌KRAS突變體中的半胱氨酸共價(jià)結(jié)合并抑制該蛋白質(zhì)的方法。如今，共價(jià)藥物不僅可以靶向半胱氨酸，還可以靶向許多其他反應(yīng)性氨基酸側(cè)鏈。

靶向蛋白降解劑（TPD）

靶向蛋白降解是一種新的藥物發(fā)現(xiàn)方法，可以徹底消除蛋白質(zhì)，而不僅僅是抑制它們的活性。TPD的工作原理是利用細(xì)胞自身的蛋白質(zhì)清除機(jī)制，即蛋白酶體和溶酶體途徑，選擇性地降解致病蛋白質(zhì)。通過(guò)靶向蛋白降解原理開(kāi)發(fā)的藥物類(lèi)型主要包含以下4種：

靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）

PROTAC由兩個(gè)配體組成，它們通過(guò)一個(gè)連接子相連：一個(gè)配體專(zhuān)門(mén)與目標(biāo)蛋白結(jié)合，而另一個(gè)配體則負(fù)責(zé)與E3連接酶結(jié)合。當(dāng)目標(biāo)蛋白和E3連接酶被招募到足夠近的距離時(shí)，后者將催化目標(biāo)蛋白的泛素化過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致其被蛋白酶體降解。

雖然目前尚未有PROTAC藥物獲批上市，但已有多款候選藥物進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。其中，由輝瑞與Arvinas公司共同開(kāi)發(fā)的靶向雌激素受體（ER）的ARV-471表現(xiàn)出潛在“Best-inclass”雌激素受體降解劑的潛力，在平均接受過(guò)5種前期療法治療的ER陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌患者中，ARV-471能夠顯著降低患者腫瘤組織中的ER表達(dá)水平，平均將ER水平降低62%，最多降低接近90%。目前，ARV-471已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段。

調(diào)節(jié)誘導(dǎo)接近靶向嵌合體（RIPTAC）

RIPTAC的一端可以與腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)的蛋白相結(jié)合，而另一端與細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞生存緊密相關(guān)的蛋白結(jié)合。它們構(gòu)成的三元復(fù)合體會(huì)抑制維持細(xì)胞生存蛋白的功能，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。而健康細(xì)胞因?yàn)榈鞍妆磉_(dá)水平不高，不會(huì)被RIPTAC分子殺死。在今年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，Halda Therapeutics公司所開(kāi)發(fā)的一款RIPTAC藥物顯示能夠在雄激素受體發(fā)生突變的情況下仍能與兩種預(yù)期蛋白結(jié)合，且可以口服方式給藥。

溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）

LYTAC分子可以同時(shí)結(jié)合胞外蛋白或膜蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域，以及細(xì)胞表面的溶酶體靶向受體而形成三元復(fù)合物，并通過(guò)內(nèi)吞作用（endocytosis）導(dǎo)致蛋白質(zhì)的內(nèi)化與降解。由于細(xì)胞外蛋白和膜蛋白占所有編碼蛋白比例約40%，并且是神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病和癌癥的關(guān)鍵因素，因此擁有不同作用機(jī)制的LYTAC分子是PROTAC藥物的潛在良好互補(bǔ)，也是生物醫(yī)藥界亟欲探索、開(kāi)發(fā)的新興療法。

分子膠（Molecule glue）

分子膠化合物是一種獨(dú)特的小分子，可以通過(guò)在結(jié)合后降解、穩(wěn)定或激活靶蛋白來(lái)改變其蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）和相互作用組。與PROTAC藥物相比，分子膠擁有較低的分子量，這使得這類(lèi)藥物更容易進(jìn)入細(xì)胞且得以在更低劑量產(chǎn)生療效。

分子膠被廣泛看好，許多開(kāi)發(fā)分子膠的生物科技公司與跨國(guó)藥企簽署了合作協(xié)議。例如，Proxygen公司與默克、默沙東在2022年簽署了開(kāi)發(fā)分子膠降解劑的協(xié)議；Monte Rosa Therapeutics公司則在今年10月與羅氏達(dá)成合作，雙方將共同開(kāi)發(fā)靶向癌癥和神經(jīng)疾病致病蛋白的分子膠藥物，這些靶標(biāo)之前被認(rèn)為是“不可成藥”的。

RNA靶向藥物

小分子研究的一個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域是識(shí)別和開(kāi)發(fā)能夠靶向RNA的分子實(shí)體。RNA發(fā)揮著許多生物學(xué)作用，包括聚合酶反應(yīng)的調(diào)節(jié)、病毒感染以及基因表達(dá)等。干擾RNA執(zhí)行這些功能的小分子將有助于治療相關(guān)疾病。

長(zhǎng)期以來(lái)，RNA被認(rèn)為是“不可成藥”的，但研究人員已經(jīng)知道RNA呈現(xiàn)3D結(jié)構(gòu)，這為小分子相互作用創(chuàng)造了結(jié)合位點(diǎn)。

致力于RNA靶向藥物開(kāi)發(fā)的公司Arrakis Therapeutics正在研究多種沉默RNA的方法，包括開(kāi)發(fā)可與多核苷酸共價(jià)結(jié)合的藥物，以及通過(guò)與RNA調(diào)控部位結(jié)合以修飾其生物學(xué)特性，進(jìn)而誘導(dǎo)RNA降解。

藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)飛躍

小分子藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)的飛躍始于20世紀(jì)80年代結(jié)構(gòu)生物學(xué)的進(jìn)步，包括冷凍電子顯微鏡和高分辨率X射線晶體學(xué)技術(shù)的發(fā)展，這使得科學(xué)家能夠以原子細(xì)節(jié)實(shí)現(xiàn)生物學(xué)的可視化。生物信息學(xué)篩選和測(cè)定科技的進(jìn)步有助于確認(rèn)蛋白質(zhì)相互作用的位點(diǎn)。此外，基因篩查科技的發(fā)展也有助于識(shí)別基因和疾病之間的新聯(lián)系，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)。而基因測(cè)序的進(jìn)展也加強(qiáng)了RNA靶向分子的開(kāi)發(fā)。

近年來(lái)，小分子藥物開(kāi)發(fā)取得飛速進(jìn)展的主要原因之一是DNA編碼化合庫(kù)（DNAEncoded Library，DEL）平臺(tái)的開(kāi)發(fā)。DEL是一種小分子文庫(kù)，其中的小分子與獨(dú)特的DNA標(biāo)簽耦合，這些標(biāo)簽可作為能夠放大的識(shí)別條形碼。得益于DNA相容反應(yīng)、選擇方法、下一代測(cè)序和數(shù)據(jù)分析方面的進(jìn)步，DEL技術(shù)可以構(gòu)建和篩選前所未有的超大文庫(kù)，從而實(shí)現(xiàn)高通量、快速、高效的蛋白質(zhì)-小分子相互作用鑒定與識(shí)別。DEL最大的優(yōu)勢(shì)是大大降低了成本和時(shí)間，只需在一支試管里就可以進(jìn)行百億級(jí)別的小分子篩選；通過(guò)解碼，能夠短時(shí)間內(nèi)高效產(chǎn)生大量DEL信息，提供給下游進(jìn)行信息分析，獲得蛋白質(zhì)的化學(xué)指征。據(jù)研究，在過(guò)去通過(guò)傳統(tǒng)方法創(chuàng)建和研究包含100萬(wàn)個(gè)化合物的文庫(kù)需要花費(fèi)4億至20億美元；而通過(guò)DEL平臺(tái)，則可以用約15萬(wàn)美元的成本開(kāi)發(fā)8億種化合物。因此，DEL平臺(tái)的開(kāi)發(fā)大幅加速了小分子藥物的開(kāi)發(fā)。

此外，人工智能（AI）與機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）科技的進(jìn)展與對(duì)大數(shù)據(jù)庫(kù)的分析，也推動(dòng)了產(chǎn)業(yè)界在小分子藥物的靶標(biāo)識(shí)別、藥物組合、病患篩選與療效預(yù)測(cè)上更進(jìn)一步的提升。據(jù)公開(kāi)資料，在所有使用或開(kāi)發(fā)人工智能工具的藥物發(fā)現(xiàn)初創(chuàng)企業(yè)中，約有45%的企業(yè)專(zhuān)注于小分子藥物。

總體而言，小分子藥物開(kāi)發(fā)正迎來(lái)新一波的復(fù)興，但鑒于多種疾病的生物學(xué)復(fù)雜性，需要多樣化的治療選擇，以雞尾酒的形式共同發(fā)揮作用，才能更好提高臨床療效或效益。

無(wú)論開(kāi)發(fā)何種治療模式，在醫(yī)學(xué)與科技上有不斷的突破與進(jìn)展才能持續(xù)造?；颊摺Ｕ鏚evan Shokat教授所說(shuō)：“在藥物發(fā)現(xiàn)中，制定規(guī)則意味著只發(fā)現(xiàn)遵循規(guī)則的東西。但事實(shí)上，往往是機(jī)緣巧合、規(guī)則破壞者打開(kāi)了整個(gè)領(lǐng)域。尋求意想不到的事情可能會(huì)讓我們?cè)趯ふ矣行幬锓矫嫒〉孟乱粋€(gè)重大突破?！惫P者期待，無(wú)論是小分子藥物或是其他新興療法，科學(xué)家們都能夠跳脫現(xiàn)有框架與限制，持續(xù)實(shí)現(xiàn)自我挑戰(zhàn)，開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法，最終在臨床上實(shí)際造?；颊?。

（藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)供稿）

(責(zé)任編輯：陸悅)