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抗腫瘤藥物研發(fā)的劑量選擇模式正在經(jīng)歷不同以往的根本性轉(zhuǎn)變。

傳統(tǒng)劑量選擇模式的目標(biāo)是設(shè)定最大耐受劑量，這往往會(huì)造成額外的毒性，給受試者增加不必要的負(fù)擔(dān)。同時(shí)，分子靶向療法、免疫療法、細(xì)胞療法的劑量和治療方案常常在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前未經(jīng)充分描述，從而導(dǎo)致整個(gè)藥物研發(fā)過(guò)程的進(jìn)一步低效。

為解決這一難題，美國(guó)食品藥品管理局（FDA)的腫瘤卓越中心設(shè)立了Optimus項(xiàng)目，并于2023年1月發(fā)布了新的指南草案《治療腫瘤疾病的人用處方藥物和生物制品的劑量?jī)?yōu)化》。該項(xiàng)目旨在推動(dòng)藥物研發(fā)從以藥物為中心轉(zhuǎn)變?yōu)橐曰颊邽橹行?，更好地指?dǎo)劑量選擇，并最大限度地改善患者結(jié)局。

傳統(tǒng)的劑量模式

癌癥是一種毀滅性的疾病，已經(jīng)折磨人類千年之久，可是直到上個(gè)世紀(jì)，人類才研發(fā)出比較有效的治療方法來(lái)抗擊癌癥。20世紀(jì)40年代，氮芥問(wèn)世，標(biāo)志著人類為抗癌付出的努力迎來(lái)了希望曙光，開(kāi)啟了為期50多年的由化療藥物推動(dòng)的抗癌藥物研發(fā)模式。這種策略的基礎(chǔ)是，癌細(xì)胞在分裂和生長(zhǎng)時(shí)缺乏調(diào)控，這意味著有細(xì)胞毒性的化學(xué)療法可以引發(fā)癌細(xì)胞損傷和殺死癌細(xì)胞。然而，這一治療方法會(huì)導(dǎo)致健康細(xì)胞同樣受到傷害，引起毒性反應(yīng)。

為了平衡療效和安全性，醫(yī)生通常會(huì)按期開(kāi)展化療，并設(shè)置間斷期。這些間斷不僅可以幫助患者緩解即時(shí)的副作用，也可以讓臨床醫(yī)生進(jìn)一步控制和避免在治療結(jié)束后化療仍可能產(chǎn)生的長(zhǎng)期毒性。

安全性指標(biāo)是腫瘤學(xué)試驗(yàn)的支柱，推動(dòng)了研究者對(duì)最大耐受劑量的探尋。但是究竟由哪些因素構(gòu)成了“劑量限制性毒性”？關(guān)于這個(gè)問(wèn)題眾說(shuō)紛紜，只能交由臨床醫(yī)生決定如何更好地權(quán)衡療效與風(fēng)險(xiǎn)。一些治療原則表明，療效與藥物功效和副作用均有關(guān)聯(lián)，這使得醫(yī)生難以作出決定。

抗癌藥物獲批后進(jìn)行“劑量?jī)?yōu)化”時(shí)，往往要依靠后續(xù)臨床試驗(yàn)和觀察數(shù)據(jù)來(lái)改善治療方案。例如，2018年公開(kāi)的一項(xiàng)研究成果顯示，轉(zhuǎn)移性乳腺癌及卵巢癌患者的生存率降低可能與化療藥物劑量的調(diào)整有關(guān)，強(qiáng)調(diào)對(duì)于臨床試驗(yàn)方案之外的劑量調(diào)整需要審慎思考。在多種靶向藥獲批后進(jìn)行的上市后臨床試驗(yàn)中，也進(jìn)行過(guò)此類觀察。

劑量模式的轉(zhuǎn)變

如今，科學(xué)家對(duì)癌癥的理解已經(jīng)深入了許多。過(guò)去，人們僅僅依靠有毒的化療藥物，并認(rèn)為隨著劑量增加，療效也會(huì)增加，直到達(dá)到最大的毒性；現(xiàn)在，以特定的細(xì)胞途徑為靶標(biāo)的新藥不斷被研發(fā)問(wèn)世。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于這些新療法來(lái)說(shuō)，劑量與療效的關(guān)系與以前不盡相同。

例如，某個(gè)PI3K抑制劑藥物基于單臂試驗(yàn)結(jié)果獲批上市，用于治療濾泡型淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病。在臨床試驗(yàn)中，藥物劑量被設(shè)定為最大耐受劑量或者接近最大耐受劑量。然而，研究者在該藥物上市后隨訪研究中發(fā)現(xiàn)了過(guò)量毒性，并對(duì)總生存率產(chǎn)生了令人擔(dān)憂的影響，最終該藥物的前述適應(yīng)證被撤銷。

近期，在一篇由FDA專家發(fā)表的文章中指出：“通過(guò)隨機(jī)‘劑量探尋’試驗(yàn)來(lái)查明總體反應(yīng)率與不良事件之間的關(guān)聯(lián)，就有可能避免選擇毒性過(guò)大的劑量以及由其導(dǎo)致的令人擔(dān)憂的療效和總體生存率。”同時(shí)，F(xiàn)DA建議，申辦者在啟動(dòng)臨床試驗(yàn)之前，需要先在隨機(jī)試驗(yàn)中分析劑量反應(yīng)關(guān)系并進(jìn)行安全性評(píng)估。

多年以來(lái)，傳統(tǒng)的有細(xì)胞毒性的化療一直堅(jiān)持 “越多越好”的理念（詳見(jiàn)圖1）。可隨著時(shí)代的改變和多種新型療法的出現(xiàn)，檢測(cè)結(jié)果顯示，最優(yōu)劑量可能遠(yuǎn)低于最大耐受劑量，即具有相當(dāng)?shù)寞熜У拘燥@著降低。

如今，激酶抑制劑、單克隆抗體、抗體藥物偶聯(lián)物以及其它類型的療法呈現(xiàn)出不一樣的療效與毒性關(guān)系曲線，與傳統(tǒng)的曲線差異巨大（詳見(jiàn)圖2）。

隨著毒性的增加，通常會(huì)出現(xiàn)一個(gè)“療效平臺(tái)”，最優(yōu)劑量可能遠(yuǎn)低于最大耐受劑量（詳見(jiàn)圖3）。這些不同于以往的暴露-反應(yīng)曲線特征是很多新型療法的劑量選擇標(biāo)準(zhǔn)需要改變的根本原因之一，有細(xì)胞毒性的化療藥物也是如此。

在早期試驗(yàn)中納入更多數(shù)據(jù)

劑量對(duì)于藥物療效至關(guān)重要，F(xiàn)DA要求申辦方提供詳細(xì)的數(shù)據(jù)以便進(jìn)行最優(yōu)的選擇。為了滿足這些標(biāo)準(zhǔn)，申辦方必須根據(jù)血清樣本來(lái)識(shí)別藥代動(dòng)力學(xué)的暴露量，并通過(guò)劑量調(diào)整或者根據(jù)治療引起的不良反應(yīng)等，來(lái)關(guān)注耐受性方面的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

此外，早期臨床試驗(yàn)可能需要更多類型的數(shù)據(jù)，比如以下幾個(gè)方面的數(shù)據(jù)。

根據(jù)患者報(bào)告結(jié)局(PRO)得到的數(shù)據(jù) 在衛(wèi)生健康評(píng)估中，患者反饋日益成為一種極具價(jià)值的資產(chǎn)，F(xiàn)DA已支持把患者報(bào)告結(jié)局用于藥品的上市審批?；颊邫?quán)益倡導(dǎo)者表示，中斷給藥或減少劑量會(huì)對(duì)患者生理健康造成負(fù)面影響，因?yàn)檫@會(huì)加重患者對(duì)于治療是否有效的焦慮，因此他們認(rèn)為需要采用更可耐受的、更有益于健康的劑量。

在早期臨床試驗(yàn)中，“劑量?jī)?yōu)化”是一個(gè)極具價(jià)值的步驟。提前把“患者報(bào)告結(jié)局”數(shù)據(jù)納入臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，有利于找到更有效的劑量，在改善患者治療結(jié)果的同時(shí)又不會(huì)增加患者負(fù)擔(dān)。

其實(shí)，F(xiàn)DA在《治療腫瘤疾病的人用處方藥物和生物制品的劑量?jī)?yōu)化》中已經(jīng)寫(xiě)明：“患者報(bào)告結(jié)局可以系統(tǒng)、定量地評(píng)估可能的不良癥狀以及藥物對(duì)身體機(jī)能的影響。應(yīng)考慮把患者報(bào)告結(jié)局納入進(jìn)來(lái)，以完善早期‘劑量探尋’試驗(yàn)中的耐受性評(píng)估?！?/p>

采用多個(gè)數(shù)據(jù)集進(jìn)行建模和模擬 為了增加在試驗(yàn)中成功找到最優(yōu)劑量的機(jī)會(huì)，可以采用多個(gè)數(shù)據(jù)集進(jìn)行建模和模擬，它們可以提供關(guān)鍵的見(jiàn)解，精準(zhǔn)定位理想劑量。該做法的目標(biāo)是盡可能提高總體反應(yīng)率等療效指標(biāo)，并評(píng)估“靶標(biāo)抑制”和“受體占位”等來(lái)自PD生物標(biāo)志物的輔助證據(jù)。如果有投資早期研發(fā)資源的可能，可以在“劑量擴(kuò)展”之前采用“劑量?jī)?yōu)化”，這可以幫助申辦方盡早找到理想劑量，再根據(jù)其特有的作用機(jī)理擴(kuò)展到不同的適應(yīng)證。

與監(jiān)管方進(jìn)行早期溝通 為了確保藥物研發(fā)成功，申辦方必須與FDA和其他監(jiān)管方進(jìn)行有效溝通，詳細(xì)說(shuō)明“劑量?jī)?yōu)化”設(shè)計(jì)，包括其關(guān)鍵終點(diǎn)?？梢詫ⅰ芭R床前數(shù)據(jù)”作為依據(jù)，證明藥物適用于特定人群的適應(yīng)證。申辦方還必須解釋說(shuō)明這些“臨床前數(shù)據(jù)”。通過(guò)主動(dòng)把“早期優(yōu)化”納入其策略中，申辦方可以與監(jiān)管機(jī)構(gòu)持續(xù)對(duì)話，更快地達(dá)成共同期望的結(jié)果。

“劑量?jī)?yōu)化”以實(shí)現(xiàn)更好的臨床結(jié)果

過(guò)去，癌癥治療的目標(biāo)是盡可能減少三級(jí)和四級(jí)毒性。現(xiàn)在則需要更精確的方法——能同時(shí)兼顧患者體驗(yàn)和毒性水平。

采用精巧的ePRO(電子“患者報(bào)告結(jié)局”)評(píng)估工具可以幫助研究者實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，它有助于微調(diào)劑量，同時(shí)也保證患者維持盡可能高的生活質(zhì)量。

早期腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)中推動(dòng)“劑量?jī)?yōu)化”的基本因素之一是患者數(shù)量的增加。目前來(lái)看，申辦方很可能需要花更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)招募這些患者。因此，申辦方必須準(zhǔn)備好承擔(dān)額外的時(shí)間成本，或者想辦法讓更多患者參加這些早期試驗(yàn)。

這也意味著申辦方需記住以下要素。

以患者為中心 為患者提供更便利的試驗(yàn)選擇，這對(duì)于招募患者有一定作用，減輕參加者負(fù)擔(dān)則是其中的重要組成部分。如將需要患者長(zhǎng)途跋涉來(lái)采集的用藥后PK樣品，改為讓他們輕松在家檢測(cè)，招募效果將大不相同。

增加入選患者的多樣性 申辦方可以通過(guò)盡早增加投資，擴(kuò)大各類患者群體，來(lái)獲得有價(jià)值的安全性信息，這些安全性信息對(duì)于藥物將來(lái)的研發(fā)和注冊(cè)極具價(jià)值。

及早考慮復(fù)雜性 治療方案的另一難點(diǎn)在于，多種劑量強(qiáng)度需要在不同劑量級(jí)別的患者群中實(shí)現(xiàn)。部分“劑量?jī)?yōu)化”患者群會(huì)涉及到多種不同的療法，包括研究性產(chǎn)品和其它組合療法。所以，申辦方必須向患者科普他們所需的知識(shí)，讓患者安心，這樣患者才能正確、按時(shí)進(jìn)行聯(lián)合治療。即使是一粒藥丸服用時(shí)間錯(cuò)誤，都可能影響后果評(píng)估，干擾安全性信息的檢測(cè)。因此，有效的宣教輔助體系有利于順利開(kāi)展工作。

綜上，隨著抗腫瘤藥物應(yīng)該“更精確”的研發(fā)觀點(diǎn)的誕生，研究者明顯需要更穩(wěn)健可靠、更有理有據(jù)的劑量選擇方法推動(dòng)抗腫瘤藥物發(fā)展和進(jìn)步，申辦方、患者和研究團(tuán)隊(duì)等各方也都需要理解這種新模式的意義。 （艾昆緯供稿）

(責(zé)任編輯：陸悅)