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《關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（以下簡(jiǎn)稱《公告》）對(duì)委托生產(chǎn)的許可管理、質(zhì)量管理及監(jiān)督管理均提出高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求，與《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指南》（以下簡(jiǎn)稱《檢查指南》）以及《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》（以下簡(jiǎn)稱《持有人監(jiān)管規(guī)定》）等制度協(xié)同發(fā)力，對(duì)督促藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱持有人）落實(shí)主體責(zé)任，保證藥品全生命周期質(zhì)量安全，推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展等均具有重要意義。

在對(duì)藥品委托生產(chǎn)主體責(zé)任監(jiān)管逐步加強(qiáng)的背景下，持有人在委托生產(chǎn)活動(dòng)中應(yīng)謹(jǐn)慎選擇受托生產(chǎn)線，儲(chǔ)備關(guān)鍵崗位人員，優(yōu)化文件與記錄管理，對(duì)照要求開展全面自查，以提升質(zhì)量管理水平和持續(xù)合規(guī)能力。

全面審核受托生產(chǎn)線

過往實(shí)踐中，部分在人員配備、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、管理體系、責(zé)任承擔(dān)等方面有所欠缺的企業(yè)利用地方監(jiān)管尺度差異取得B類藥品生產(chǎn)許可證（以下簡(jiǎn)稱B證），卻缺乏能力充分落實(shí)其作為持有人的全生命周期監(jiān)督管理責(zé)任。對(duì)此，《公告》第一條提高了B證核發(fā)與變更的門檻，要求“申請(qǐng)人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門嚴(yán)格審核申請(qǐng)材料，嚴(yán)格審核受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書與同意受托生產(chǎn)的意見?！痹摋l款強(qiáng)調(diào)申請(qǐng)材料中告知書、同意受托生產(chǎn)意見是B證嚴(yán)格審查的重點(diǎn)，申請(qǐng)人不可減免資料、缺項(xiàng)報(bào)批。

同時(shí)，《公告》第三條對(duì)出具告知書的不同情形作出了細(xì)化要求：嚴(yán)格審查企業(yè)接受委托生產(chǎn)的申請(qǐng)材料，并按照藥品GMP符合性檢查有關(guān)要求組織開展現(xiàn)場(chǎng)檢查，出具告知書；結(jié)合既往檢查和風(fēng)險(xiǎn)研判情況，依據(jù)對(duì)同一劑型或者同一生產(chǎn)線的檢查結(jié)果提供相關(guān)告知書。該條款一方面壓實(shí)屬地監(jiān)管責(zé)任，在要求申請(qǐng)人所在地藥監(jiān)部門嚴(yán)把“審核關(guān)”的同時(shí)，也要求受托方所在地藥監(jiān)部門對(duì)屬地生產(chǎn)企業(yè)是否具備受托生產(chǎn)條件做好監(jiān)督工作；另一方面有益于規(guī)范藥品GMP符合性檢查工作，將不同地區(qū) GMP 檢查結(jié)果發(fā)布方式統(tǒng)一為以“告知書”的形式送達(dá)被檢查企業(yè)。

對(duì)此，筆者建議B證企業(yè)在選擇受托生產(chǎn)線時(shí)除考慮該生產(chǎn)線的設(shè)備、產(chǎn)能、成本等方面外，還應(yīng)對(duì)以下因素進(jìn)行考量，以免“入坑”。

一是生產(chǎn)線接受檢查情況。按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第五十五條要求，藥品監(jiān)管部門對(duì)不同藥品生產(chǎn)企業(yè)采取不同檢查頻次，應(yīng)當(dāng)在三年內(nèi)對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)除特殊藥品之外的藥品生產(chǎn)企業(yè)全部進(jìn)行檢查。因此，不同狀態(tài)的受托生產(chǎn)線取得告知書的工作量皆有區(qū)別。例如，若生產(chǎn)線尚未接受藥品GMP符合性檢查，則通過檢查后方可取得告知書；若生產(chǎn)線三年內(nèi)已通過藥品GMP符合性檢查，但無告知書，則需向所在地省級(jí)藥監(jiān)部門申請(qǐng)告知書，此時(shí)直接取得告知書的可能性較高；若生產(chǎn)線已通過藥品GMP符合性檢查，但檢查時(shí)間已超過三年，則所在地省級(jí)藥監(jiān)部門通常會(huì)結(jié)合既往檢查和風(fēng)險(xiǎn)研判情況決定是否現(xiàn)場(chǎng)開展藥品GMP符合性檢查后再出具告知書。

二是專用及特殊共線生產(chǎn)情況。依據(jù)《公告》第十三條關(guān)于共線生產(chǎn)管理的要求， 持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)共同制定污染控制措施，排查污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此，建議B證企業(yè)首先排除法律法規(guī)禁止的共線情形，如：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第四十六條規(guī)定的專用生產(chǎn)線，以及產(chǎn)品適用人群沖突的共線情形（如兒童用藥與兒童禁用藥品共線，孕婦用藥與孕婦慎用藥品共線）。另外，B證企業(yè)還應(yīng)謹(jǐn)慎選擇具有特殊共線情形的生產(chǎn)線，避免因工作內(nèi)容多、評(píng)估難度大、控制要求高而導(dǎo)致前期研究評(píng)估與后期監(jiān)督管理成本陡增。例如：無活性制劑品種與激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品制劑品種共線，中藥產(chǎn)品與化學(xué)藥品共線，最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品共線等。

因此，B證企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)要求、質(zhì)量控制、項(xiàng)目進(jìn)度、各類成本等，綜合選擇適宜的受托生產(chǎn)線，其中三年內(nèi)通過藥品GMP符合性檢查或接受檢查（注冊(cè)、監(jiān)督、集采等）頻次較高且檢查結(jié)果符合要求的生產(chǎn)線在產(chǎn)品商業(yè)化生產(chǎn)方面更具時(shí)間優(yōu)勢(shì)；無禁止及特殊共線情形的生產(chǎn)線就風(fēng)險(xiǎn)防控而言更易受到委托加工的青睞。

配備符合要求的人員

《公告》第八條要求：“持有人應(yīng)當(dāng)設(shè)立職責(zé)清晰的管理部門，配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)規(guī)模相適應(yīng)的管理人員?！迸c此同時(shí)，《檢查指南》第1.2條提出“配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)規(guī)模相適應(yīng)的、足夠數(shù)量并具備相應(yīng)資質(zhì)能力（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的人員”的檢查要求。上述條款加強(qiáng)了對(duì)管理人員數(shù)量的關(guān)注程度，尤其是在委托生產(chǎn)品種數(shù)量較多或工藝復(fù)雜的情況下，配備與生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)規(guī)模相適應(yīng)的人員將為實(shí)際履行現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)與審核的職責(zé)提供保證。

與此同時(shí)，對(duì)比《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第二十二條、第二十三條、第二十五條對(duì)關(guān)鍵崗位人員資質(zhì)及主要職責(zé)的要求，《公告》對(duì)委托生產(chǎn)特殊品種的持有人關(guān)鍵崗位人員的從業(yè)年限與履職經(jīng)歷均設(shè)立更高標(biāo)準(zhǔn)，將無菌藥品生產(chǎn)負(fù)責(zé)人的從業(yè)年限從三年提高至五年，且要求特殊品種的生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人均需具有同類型制劑產(chǎn)品三年以上生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

人員要求在數(shù)量和資質(zhì)方面的雙重升級(jí)，將導(dǎo)致申請(qǐng)人取得B證的難度增加；加之關(guān)鍵崗位人員（生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人）出于職業(yè)規(guī)劃的考量，不傾向于選擇產(chǎn)業(yè)鏈整合能力薄弱及體量缺乏優(yōu)勢(shì)的純委托生產(chǎn)企業(yè)，故上述條款可能成為此類申請(qǐng)人進(jìn)入特殊品種生產(chǎn)領(lǐng)域的試金石。

對(duì)此筆者建議，B證企業(yè)在持有多個(gè)委托生產(chǎn)品種或委托生產(chǎn)品種工藝復(fù)雜的情況下，針對(duì)實(shí)際工作需要配備數(shù)量足以支撐審核、指導(dǎo)、監(jiān)督等委托活動(dòng)有序開展的人員。首先應(yīng)配備五大關(guān)鍵崗位人員，包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、藥物警戒負(fù)責(zé)人，且上述人員須為全職。根據(jù)《檢查指南》第1.7條，企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人不得兼任質(zhì)量負(fù)責(zé)人或質(zhì)量受權(quán)人，以確保上述人員相互獨(dú)立、各司其職。其次，《公告》明確關(guān)鍵崗位人員應(yīng)具備從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，B證企業(yè)應(yīng)注意審查“研發(fā)工作、質(zhì)量檢驗(yàn)工作經(jīng)驗(yàn)”不等同于“藥品生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)”。同時(shí)，根據(jù)《檢查指南》第1.14條，質(zhì)量受權(quán)人還需具備質(zhì)量檢驗(yàn)工作經(jīng)歷，此點(diǎn)在質(zhì)量負(fù)責(zé)人兼任質(zhì)量受權(quán)人時(shí)易被忽略。另外，藥物警戒負(fù)責(zé)人應(yīng)滿足《檢查指南》第1.17條“具有三年以上從事藥物警戒相關(guān)工作經(jīng)歷”的要求。

優(yōu)化文件管理

《公告》對(duì)B證企業(yè)的質(zhì)量管理方面提出高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求。對(duì)此，建議B證企業(yè)健全并完善與受托企業(yè)的質(zhì)量管理體系文件有效銜接的文件與記錄管理制度，根據(jù)《公告》第十七條及《檢查指南》，針對(duì)定期供應(yīng)商審核，定期受托方審核，上市后變更控制體系建立、變更管理，共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和清潔驗(yàn)證，重大偏差和檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查處置，風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，藥品追溯、年度報(bào)告，藥物警戒，培訓(xùn)考核等方面，制定相關(guān)制度，以確保藥品全生命周期的文件與記錄真實(shí)有效、有據(jù)可查。由于B證企業(yè)與受托方間的文件規(guī)定存在差異，以及文件轉(zhuǎn)移對(duì)接審核不及時(shí)等原因，質(zhì)量管理體系銜接易在B證企業(yè)初建委托生產(chǎn)質(zhì)量管理體系時(shí)出現(xiàn)問題。故同時(shí)建議B證企業(yè)與受托企業(yè)加強(qiáng)溝通交流，以保證雙方文件在批號(hào)規(guī)定、偏差分類、溝通時(shí)限和頻次要求等方面的一致性。

《公告》第八條要求：“持有人應(yīng)按規(guī)定與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議?！睂?duì)此，B證企業(yè)首先應(yīng)準(zhǔn)確區(qū)分質(zhì)量協(xié)議與委托協(xié)議的區(qū)別。委托協(xié)議是持有人與受托方就開展藥品生產(chǎn)活動(dòng)、規(guī)范各自權(quán)利義務(wù)達(dá)成的商業(yè)性協(xié)議；而質(zhì)量協(xié)議是藥品委托與受托生產(chǎn)關(guān)系所涉及各方主體之間有關(guān)如何在GMP合規(guī)情況下生產(chǎn)藥品的全面約定，重點(diǎn)在于保證雙方有效履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)。

在簽訂質(zhì)量協(xié)議時(shí)，應(yīng)當(dāng)適用于國家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模版（2020 年版）》，同時(shí)結(jié)合委托人與受托人的實(shí)際情況簽訂質(zhì)量協(xié)議。在此需要關(guān)注的是，B證企業(yè)不得通過質(zhì)量協(xié)議向受托生產(chǎn)企業(yè)轉(zhuǎn)嫁依法應(yīng)當(dāng)由持有人履行的義務(wù)和責(zé)任。

另外，B證企業(yè)和受托人在藥品全生命周期內(nèi)可能因利益分歧產(chǎn)生矛盾，故建議其與受托方在建立委托關(guān)系時(shí)簽署明確的書面協(xié)議，詳細(xì)規(guī)定各自權(quán)利義務(wù)分配和法律風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)機(jī)制，著重關(guān)注合同解除、變更，違約責(zé)任，商業(yè)保險(xiǎn)，知識(shí)產(chǎn)權(quán)等重要條款，為合作提供背書和支撐。

《公告》第十六條還要求，“各省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)政策宣貫，督促持有人對(duì)照《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本公告要求開展全面自查?！惫式ㄗhB證企業(yè)參照該條款、《檢查指南》與《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第十一章“委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)”中的要求，開展全面內(nèi)部審查并形成自查報(bào)告。對(duì)照規(guī)定查漏補(bǔ)缺有利于增強(qiáng)企業(yè)的材料清晰度，節(jié)約申報(bào)環(huán)節(jié)的溝通成本與時(shí)間成本。

［泰和泰（南京）律師事務(wù)所 錢朋?項(xiàng)煒剛］

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