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　　日前，在科睿唯安舉辦的“深度聚焦——中國的下一代腫瘤免疫研究”在線大講堂上，科睿唯安生命科學與制藥事業(yè)部大中華區(qū)首席科學家王剛博士，分析了國內(nèi)研發(fā)格局及尚待發(fā)掘的靶點；江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司副總經(jīng)理兼首席醫(yī)學官鄒建軍博士和復星凱特生物科技有限公司總裁王立群博士，分享了他們對于進一步把握聯(lián)合用藥及細胞治療等新研發(fā)方向的見解。

全球腫瘤免疫領(lǐng)跑制藥行業(yè)

　　王剛博士說：“從全球腫瘤免疫領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀來看，不管是研發(fā)管線、市場容量、專利申請，技術(shù)類型都持續(xù)增長，增長速度超越了全行業(yè)的平均發(fā)展速度。”

　　全球正在開發(fā)的活躍腫瘤免疫藥物從2017年的2030款增加到3876款。這些藥物分為6個大類，分別為T細胞靶向免疫調(diào)節(jié)劑、其他免疫調(diào)節(jié)劑、細胞療法、腫瘤疫苗、溶瘤病毒和靶向CD3的雙特異性抗體。細胞療法在過去兩年增長最快。

　　第一代腫瘤免疫藥物2015年全球市場銷售額為26億美金。隨著更多免疫檢查點抑制劑的上市和適應證的拓展，其2019年市場銷售猛增至240億美金，并預計在2025年突破560億美金。

　　在這樣的利好環(huán)境下，腫瘤免疫的專利申請量在2000年至2018年間平穩(wěn)攀升，同時有11%的專利布局多達15個國家以上，由此可見，專利申請方對于這一領(lǐng)域長期看好。從技術(shù)類型來看，特異性單克隆抗體靶向療法和過繼性細胞療法增長最快。

　　對比中美兩國在腫瘤免疫領(lǐng)域的表現(xiàn)，從專利成長趨勢來看，近五年美國以69%的成長率領(lǐng)先全球，中國則以17%位居第二名，與美國仍有顯著差距。其中，美國在癌癥疫苗和細胞因子療法領(lǐng)域的專利比例穩(wěn)步上升，中國的專利增長則呈現(xiàn)在特異性單抗和細胞療法領(lǐng)域。

中國研發(fā)管線競爭激烈，更多潛力靶點待深耕

　　國內(nèi)腫瘤免疫研發(fā)最熱門靶點首三名是CD19、PD-1和PD-L1，遙遙領(lǐng)先CD47、CD3、BCMA、CTLA-4、IL-2、CD22和CD20等其他靶點，研發(fā)格局尚欠多元化。

　　PD-1／PD-L1是國內(nèi)最為人熟悉的靶點，除了8款已獲批上市的藥物外，還有近60個臨床前項目。面對擁擠的賽道，中國企業(yè)積極尋找出路，比如研發(fā)基于PD-1的聯(lián)合療法、尋找被忽略的細分領(lǐng)域、及提高藥物療效、安全性和患者依從性等。

　　但放眼整個領(lǐng)域，仍有其他具有潛力的靶點值得深耕。分析全球超過3000個項目，科睿唯安尋找出18個尚無藥物上市的熱門靶點。

　　這些靶點分為三大類：T細胞靶點（抑制型：TIM-3，LAG-3，TIGIT；共刺激型：4-1BB，OX40，GITR）、其他免疫細胞靶點或腫瘤免疫微環(huán)境（CD73，IDO，IL-15，STING，TGF-β）和腫瘤細胞特異性或分化抗原（BCMA，CD47，GPC3，mesothelin，MUC-1，NY-ESO-1）。

　　開發(fā)這些靶點雖能打開新市場，公司亦需制定出最可靠的路徑。分析發(fā)現(xiàn)，針對T細胞靶點和CD47及CD73最多的療法是抗體藥物，而針對BCMA、MUC-1、IL‐15、mesothelin、NY-ESO-1和GPC3開發(fā)的療法以細胞治療為最常見。另外，以IDO和STING為靶點的開發(fā)主要以小分子抑制劑為主，同時也有靶向TGF-β的多種不同類型項目。

　　分析也發(fā)現(xiàn)，中國不論在靶點或技術(shù)類型方面都需要更加多元。

　　以領(lǐng)跑全球的美國為例，絕大多數(shù)靶點都有美國公司參與研發(fā)，占比超過30%。中國公司的參與度在某些靶點占比超過25%，比如BCMA、IDO、OX40、CD47、mesothelin、MUC‐1和GPC3，但很少有公司研究STING和GITR。而在分析項目技術(shù)類型時，也發(fā)現(xiàn)中國以細胞治療為主，相對欠缺多元化。

研究水平緊追國際，積極布局下一代靶點

　　盡管如此，中國的腫瘤免疫領(lǐng)域繼續(xù)活躍發(fā)展，并呈現(xiàn)幾個特點。

　　中國公司強調(diào)自主研發(fā)，78%的熱門靶點項目都是由發(fā)起該項目的同一家公司開發(fā)，僅7%來自合作。聯(lián)合用藥成為大趨勢，所有靶點均聯(lián)用PD1/L1抑制劑，另有一半聯(lián)用CTLA-4。

　　從2013年到2019年，國內(nèi)腫瘤免疫領(lǐng)域交易量增長7倍，而同期整個制藥領(lǐng)域的交易量僅增長了4%。相比其他領(lǐng)域，美國公司在腫瘤免疫領(lǐng)域更愿意選擇引進中國項目，而中國公司則傾向選擇國內(nèi)交易。

　　王剛博士說：“ 這說明了中國企業(yè)在腫瘤免疫領(lǐng)域選擇國內(nèi)交易的比例遠高于全領(lǐng)域，同時也從側(cè)面說明了中國整體在腫瘤免疫領(lǐng)域的研究水平與國際水平距離更加接近，差距比其他領(lǐng)域要小，因此交易發(fā)生的比例相對高于其他領(lǐng)域?！?/p>

　　強調(diào)創(chuàng)新的中國公司亦開展下一代的腫瘤免疫研究。從項目開發(fā)數(shù)量及階段、海外臨床試驗進展、全球特殊資格認證方面，均見中國公司的積極布局。

　　中國下一代的腫瘤免疫靶點項目占全部項目的27%，大多數(shù)仍在臨床前階段。熱門的下一代靶點主要為CD47和BCMA，遠高于其他靶點。

　　其中，15%的臨床項目選擇開展海外臨床，集中在美國和澳大利亞，以臨床1期和針對晚期實體瘤為主。百濟神州和恒瑞各有兩項海外臨床項目，其他有布局的公司包括科濟生物、天境生物和信達生物等。

　　值得一提的是，科濟生物針對BCMA的候選CAR-T療法CT-053獲得FDA孤兒藥和再生醫(yī)學先進療法(RMAT)，以及EMA優(yōu)先藥物認定（PRIME）三項特殊資格。同樣靶向BCMA，由南京傳奇與楊森合作開發(fā)的LCAR‐B38M更獲得四項特殊資格認定。

免疫2.0時代：聯(lián)合用藥、新輔助治療、細胞治療

　　王剛博士認為，開展藥物聯(lián)用和開發(fā)下一代的腫瘤免疫療法，會是研究和投資的主要方向。他指出：“圍繞PD-1／PD-L1為基礎療法的應用方案取得了非常多的突破，今年國家藥監(jiān)局授予羅氏的T+A（Tecentriq加Avastin）免疫聯(lián)合療法優(yōu)先審評的資格，是一個藥物聯(lián)用的成功案例?！绷硗?，隨著對于相關(guān)機理的加深理解，他認為沒有靶點會被判“死刑”。

　　鄒建軍博士表示，全球包括中國在內(nèi)已進入“免疫2.0時代”，免疫治療作為基礎，聯(lián)合化療、放療等標準治療和抗血管生成藥物等，比起單藥使用在某些瘤種上療效更顯著。

　　因此，恒瑞除了推進其PD-1作為單藥外，也在積極開發(fā)聯(lián)合方案。在藥物聯(lián)用的策略上，鄒建軍博士提到結(jié)合臨床療效的循證醫(yī)學的重要性。循證醫(yī)學的證據(jù)顯示免疫聯(lián)合化療和抗血管治療有成效，使恒瑞決定作出這些嘗試。

　　“目前各種聯(lián)合方案都已經(jīng)有非常豐富的理論基礎，但其實腫瘤細胞的異質(zhì)性非常強，腫瘤抑制的微環(huán)境常對單一療法或不同聯(lián)合療法產(chǎn)生不一樣的反應，抗腫瘤策略必須聚焦多個途徑，才能充分激活內(nèi)源性腫瘤免疫細胞，并使腫瘤免疫反應能夠不斷循環(huán)，方能打破治療瓶頸?！编u建軍說，公司其中一個方向是聯(lián)合不同的免疫檢查點抑制劑，致力于解決已接受過免疫治療的病人出現(xiàn)復發(fā)和耐藥的情況。

　　他表示，在單用或聯(lián)合免疫治療布局上，主要考慮從作用機制上的協(xié)同增效，此外是安全性，不希望能夠帶來協(xié)同增效的同時，大幅度提高安全性隱患。

　　鄒建軍認為，新輔助治療會是未來免疫治療的一個重要方向。早期的癌癥病人免疫系統(tǒng)功能會較好，或能對免疫治療產(chǎn)生更好反應。但如何在不耽誤手術(shù)時機的前提下能達到最佳療效，還有用藥次數(shù)和時機等，仍有待驗證。

　　細胞治療也是下一代熱門領(lǐng)域，但存在各種監(jiān)管、技術(shù)和定價的挑戰(zhàn)。王剛博士以Yescarta為例，指出對于個性化的創(chuàng)新治療，各國的衛(wèi)生技術(shù)評估時間和意見不同，仍有待觀察監(jiān)管機構(gòu)會如何評估臨床療效和制造工藝。高昂的生產(chǎn)成本也帶來高定價隱憂，藥企需靈活平衡價格和患者可及性。

　　復星凱特專注于CAR-T治療，王立群博士早就關(guān)注到CMC是特別關(guān)鍵的問題，他認為，工藝的設計必須顧及質(zhì)量和實操性，有一個嚴謹并經(jīng)過驗證的工藝，才能保證最后成品的質(zhì)量和屬性滿足安全性有效性。即使是同一個靶點，不一樣的工藝也可使最終產(chǎn)品的質(zhì)量和臨床表現(xiàn)大相徑庭。

　　“隨著更多產(chǎn)品進入臨床和商業(yè)化運營，在我們積累足夠多的轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)后，希望有更多重要參數(shù)進入T細胞產(chǎn)品體外評估，通過不同的維度，真正讓我們做到有一定的預測性?！蓖趿⑷赫f。

　　他同時指出了產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化面臨的挑戰(zhàn)，比如低溫冷鏈的物流要求，提高平行生產(chǎn)能力，和無前例可循的注冊檢驗程序等。他希望未來有更多資源投入腫瘤免疫領(lǐng)域，中國公司走出不同的途徑、找到不同的靶點，更加多樣化發(fā)展。

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(責任編輯：李碩)