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　　隨著新技術(shù)、新靶點的不斷涌現(xiàn)，小分子藥物的開發(fā)持續(xù)拓展行業(yè)的發(fā)展空間。小分子藥物相對于大分子藥物在體積、研發(fā)成本上都有著更大的優(yōu)勢。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，在新藥整體研發(fā)過程中至關(guān)重要，高質(zhì)量的活性先導(dǎo)化合物能夠大大縮短藥物探索的時間，提高成藥可能性。

　　隨著技術(shù)要求的不斷提升，在傳統(tǒng)新藥篩選技術(shù)的基礎(chǔ)上，一些新的藥物篩選平臺應(yīng)運而生。新型藥物篩選技術(shù)的演進，一方面有助于拓寬小分子藥物的市場潛力，進一步拓展市場空間，另一方面豐富技術(shù)手段，賦能CRO企業(yè)，為中長期發(fā)展打造新的增長點。

　　本站將介紹五種新型藥物篩選研發(fā)平臺：DELT、PROTAC、FBDD、SBDD、CADD。

新型藥物篩選研發(fā)平臺——DELT

　　DELT，即DNA編碼化合物庫，是美國Sydney Brenner和Richard Lerner于1992年提出并申請發(fā)明專利的一項新技術(shù)。該技術(shù)的原理是將一個化合物與一段獨特序列的DNA在分子水平連接，進行DNA編碼，類似于為每一個分子打上“條形碼”；在篩選完成后，通過高通量測序儀對篩選出的小分子連接的DNA序列進行識別，實現(xiàn)“掃條形碼，找化合物”，確定編碼對應(yīng)的化合物分子，從而解決如用組合化學(xué)產(chǎn)生的巨型化合物庫無法用于篩選的問題。

　　DNA編碼化合物庫的構(gòu)建策略主要有：DNA記錄合成法、DNA模板法，除此之外還有DNA routing合成法、ESAC合成法等。

DELT技術(shù)平臺的優(yōu)勢

　　庫容量巨大、合成效率高、分子多樣性好。在幾十個微升體積的試管中即可包含上千萬甚至上億種不同的化合物。

　　縮短時間、提升效率、節(jié)約成本。DEL技術(shù)并非傳統(tǒng)的一對一篩選，是將靶蛋白和整個編碼化合物庫同時進行篩選，減少了篩選時間和費用，且篩選生物靶標(biāo)用量極少，大大節(jié)省靶標(biāo)準(zhǔn)備的時間和成本，提高了篩選效率。

　　可以篩選某些不穩(wěn)定或只能微量獲取的蛋白靶標(biāo)。這些蛋白在傳統(tǒng)的高通量篩選上具有很大的局限，應(yīng)用DEL技術(shù)可極大地拓展篩選效果和提高先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)概率。

DELT技術(shù)平臺的風(fēng)險

　　DEL技術(shù)并非目前主流篩選技術(shù)，其商業(yè)化存在不確定性的風(fēng)險。DEL 技術(shù)整體發(fā)展時間較短，在藥物工業(yè)規(guī)?；瘧?yīng)用的時間不到十年，同時，DEL技術(shù)目前在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的篩選方法中應(yīng)用程度及市場占有率仍較低。目前其他篩選方法均有藥物成功上市的案例，而 DEL 技術(shù)篩選獲得的藥物目前最快進度為臨床Ⅱ期，尚沒有藥物成功上市的案例，未來一段時間內(nèi)該技術(shù)是否能夠規(guī)?；蜕虡I(yè)化存在不確定性的風(fēng)險。

　　DEL 技術(shù)尚未完全成熟，存在技術(shù)局限性的風(fēng)險。DNA 編碼標(biāo)簽帶來的合成方法限制：核酸的水溶性決定了 DEL 反應(yīng)須在水中或者含有一定比例的水溶劑中進行，且為了保護編碼 DNA 結(jié)構(gòu)信息的完整性，反應(yīng)條件要足夠溫和，并非所有的經(jīng)典有機化學(xué)反應(yīng)都適用于 DEL 的化合物合成。能夠應(yīng)用于 DEL 的化學(xué)反應(yīng)類型和種類在一定程度上決定了 DEL 庫的分子種類規(guī)模上限，進而影響 DEL 庫的化合物結(jié)構(gòu)多樣性。

　　組合化學(xué)技術(shù)帶來的準(zhǔn)確性問題。DEL 的合成過程中涉及許多種不同結(jié)構(gòu)的化合物試劑在不同的化學(xué)反應(yīng)條件下的結(jié)合，且在混合物條件下進行靶點篩選，這一過程與傳統(tǒng)單一分子的篩選方法相比，存在技術(shù)上的復(fù)雜性和不確定性。

　　篩選應(yīng)用場景的局限性。篩選對象主要針對純化的生物靶點進行親和力篩選，對于難以表達純化的靶點或者活細(xì)胞體系等功能性靶點篩選比較困難；由于 DNA 編碼的影響，對于部分會對 DNA 分子本身進行修飾或降解的生物靶點，DEL 技術(shù)會受到一定程度的干擾。

DELT全球發(fā)展進程（國內(nèi)外企業(yè)）

　　GSK：

　　DEL庫豐富，達幾十億量級，但是技術(shù)僅供自用，不對外服務(wù)。

　　分子庫篩選的靶點種類繁多，基本涵蓋所有疾病類型，但化學(xué)結(jié)構(gòu)只有一種類型：三嗪類雜環(huán)化合物。

　　GSK在研一款可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑GSK2256294，它是第一個由DEL技術(shù)發(fā)現(xiàn)并進入臨床試驗的小分子化合物。目前 GSK 已有三個藥物處于臨床Ⅱ期，分別為 GSK-2982772（ATP 競爭型的 RIP1 酶抑制劑，用于銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎的治療）、GSK-2256294（可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)抑制劑，用于糖尿病、遲發(fā)性腦出血等）和GSK-3145095（RIP1激酶抑制劑，用于治療胰腺癌）。

　　X-Chem：

　　成立于2009年，擁有專有的DNA編碼文庫技術(shù)（DEX?），2020年6月被GHO Capital收購。

　　DEL 庫化合物數(shù)量約2,500億個（截至2018年10月），有近百個子庫。

　　分子類型較為豐富，偏重環(huán)狀結(jié)構(gòu)，集中在易合成的肽類、雜環(huán)，或是兩者結(jié)合的結(jié)構(gòu)類型

　　為AbbVie, Alexion, Almirall, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca等制藥公司、生物技術(shù)組織和學(xué)術(shù)中心提供服務(wù)，合作客戶數(shù)超過18家，已合作超過70個項目，篩選得到了超過200個化合物。

　　利用該庫篩選出一種能阻止磷脂轉(zhuǎn)化為另一種磷脂的自體紫杉醇抑制劑，并成為臨床候選藥物。

　　Nuevolution：

　　成立于2001年，2019年5月安進宣布將以1.67億美元收購該公司。擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物發(fā)現(xiàn)平臺Chemetics?。

　　DEL庫化合物數(shù)量約為40萬億個（截至2017年2月14日），分子類型較少（數(shù)個子庫），主要是大環(huán)化合物。

　　自2008年起，Nuevolution公司基于DEL技術(shù)已達成17項合作協(xié)議，合作對象包括安進、Almirall、諾華、強生、勃林格殷格翰、GSK、默沙東、Lexicon Pharmaceuticals以及世界一流的腫瘤研究機構(gòu)等。

　　Nuevolution內(nèi)部產(chǎn)品線候選藥物，RORγt、BET和IL-17A，目前均處于臨床前階段。

　　Ensemble Therapeutics：

　　成立于2002年，由哈佛大學(xué)的David Liu教授所創(chuàng)立。

　　DEL庫化合物主要集中在大環(huán)多肽分子庫，每一個庫大約5萬個化合物，至今構(gòu)建了大約幾十萬個大環(huán)多肽。

　　Ensemble和羅氏、輝瑞、GSK、施貴寶都有過或是正在有藥物研發(fā)合作Ensemble所進行的藥物篩選基本集中在癌癥靶點。

　　成都先導(dǎo)：

　　公司成立于2012年，已建成分子結(jié)構(gòu)超過 4,000 億種的 DNA 編碼小分子化合物庫，由 900 余個子庫構(gòu)成。

　　目前，公司已執(zhí)行靶點篩選項目數(shù)量約為 144 個，2019年已簽署的DEL篩選項目達到147個。

　　公司DEL 篩選和 DEL 庫定制兩項收入，2019 年合計超過 1.85 億元，占比超過 70%，整體收入較上一年度增長率為74.74%。

　　從已公開的合作項目統(tǒng)計看（2015年至2019年），成都先導(dǎo)是DEL 技術(shù)領(lǐng)域研發(fā)服務(wù)公司中獲得合作項目最多的企業(yè)。

　　在對外服務(wù)的 DEL 技術(shù)領(lǐng)域研發(fā)服務(wù)公司中，成都先導(dǎo)處于優(yōu)勢地位。

　　自主創(chuàng)新開發(fā)出十余個處于臨床前不同階段的新藥項目

　　針對多發(fā)性骨髓瘤的HDAC I/IIb 項目已成功推進至臨床Ⅰ期，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。

　　已獲得國際和中國發(fā)明專利 24 項，尚有多個圍繞著優(yōu)化 DEL 相關(guān)技術(shù)以及攻克 DEL 技術(shù)難點的在研儲備項目。

　　藥明康德：

　　成立于2002年，其化合物庫構(gòu)建時所用的大多數(shù)母核化合物是根據(jù)結(jié)構(gòu)熱度和成藥性進行自主設(shè)計和定制的，這使得公司目前擁有的900億DEL庫分子相較于全球其他DEL分子庫而言，具有更獨特的化學(xué)空間和結(jié)構(gòu)性質(zhì)。

　　2018年，公司已有2000多個獨家設(shè)計和定制合成的母核分子，我們估計目前數(shù)量已超過6000個。

　　面向全球客戶推出DEL高通量篩選服務(wù)包、DEL試劑盒DELight，并聯(lián)合眾多學(xué)術(shù)研究機構(gòu)共同發(fā)起DELopen 平臺。

　　2019年，公司DEL平臺賦能110家全球客戶，包括全球前 20大制藥企業(yè)之中的 7 家。

　　DELopen：2018年12月推出的DNA 編碼化合物庫技術(shù)開放平臺，用戶可在平臺申請免費的DEL化合物庫用于學(xué)術(shù)研究。DELopen 由于其開放性、低成本和參與性，有助于藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域?qū)?DEL 技術(shù)的普及性認(rèn)識和了解，特別是對于目前國內(nèi)市場的開拓和教育。

　　DELight：2019年9月推出的 DNA 編碼化合物庫服務(wù)包 。用戶可獲得一個內(nèi)含 80 多億個 DNA 編碼小分子化合物的 DEL 試劑盒，并可根據(jù)使用手冊自助完成靶點親和篩選實驗，將實驗結(jié)果返還給藥明康德。藥明康德完成后續(xù)的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、定量聚合酶鏈反應(yīng)、純化以及測序等實驗和分析后，會向用戶反饋總結(jié)性報告（不含化合物結(jié)構(gòu)及DNA序列信息），用戶可根據(jù)結(jié)果決定是否開展后續(xù)研究。

　　藥石科技：

　　公司已構(gòu)建一個包含60000多種結(jié)構(gòu)新穎、性能高效的藥物分子砌塊庫，主要包括：芳香雜環(huán)類藥物分子砌塊、常見飽和脂環(huán)類藥物分子砌塊、四元環(huán)類藥物分子砌塊、特殊飽和環(huán)類藥物分子砌塊及其他類型的藥物分子砌塊。2019年藥物分子砌塊研發(fā)營業(yè)收入達6.62億元，同比增長38.47%。

　　在前端既有分子砌塊業(yè)務(wù)基礎(chǔ)上，不斷拓展新藥研發(fā)類布局，建立了DEL平臺，目前已經(jīng)有140億級化合物庫。

　　皓元醫(yī)藥：

　　成立于2006年，專注小分子藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的分子砌塊研究，形成了研發(fā)、生產(chǎn)、銷售一體化的分子砌塊和工具化合物供應(yīng)平臺。

　　自主合成的分子砌塊和工具化合物超過 10,000 種，致力于提供高難度、高附加值分子砌塊和工具化合物定制合成等技術(shù)服務(wù)。

　　已助力國內(nèi)外超過 2,000 家科研機構(gòu)和醫(yī)藥企業(yè)的科學(xué)研究和創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)。

　　2019年公司的分子砌塊和工具化合物業(yè)務(wù)營業(yè)收入為2.36億元，同比增長56.29%。

風(fēng)險提示：

1）新型藥物篩選技術(shù)發(fā)展存在不確定性；

2）新型藥物篩選研發(fā)平臺梳理尚不完善；

3）各研發(fā)平臺相關(guān)公司梳理尚不完善；

4）行業(yè)政策變化超預(yù)期。

(責(zé)任編輯：李碩)