国产在线精品第一区二区,国产精品不卡一区二区,国产又粗又黄又爽的大片,国产兽交xvidseos视频,国产亚洲精品美女久久久

　　2017年原國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》明確，自2017年11月30日起，“各級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門不再單獨(dú)受理原料藥、藥用輔料和藥包材注冊(cè)申請(qǐng)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心建立原料藥、藥用輔料和藥包材登記平臺(tái)與數(shù)據(jù)庫(kù)”；2019年國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》規(guī)定，“原輔包與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批由原輔包登記人在登記平臺(tái)上登記，藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人提交注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)與平臺(tái)登記資料進(jìn)行關(guān)聯(lián)”。

中國(guó)原輔包登記制度

　　關(guān)聯(lián)審評(píng)和原輔包的登記

　　依據(jù)新《藥品注冊(cè)管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱新《辦法》）第四十一條到四十四條規(guī)定，原輔包與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批，由原輔包生產(chǎn)企業(yè)在原輔包登記平臺(tái)登記，藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人提交注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)與平臺(tái)登記資料進(jìn)行關(guān)聯(lián)；在藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，選用未登記的原輔包的，相關(guān)研究資料應(yīng)當(dāng)隨藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)一并申報(bào)。藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)與已登記原輔包進(jìn)行關(guān)聯(lián)，藥品制劑獲得批準(zhǔn)時(shí)，即表明其關(guān)聯(lián)的原輔包通過了技術(shù)審評(píng)，登記平臺(tái)標(biāo)識(shí)為“A”；未通過技術(shù)審評(píng)或尚未與制劑注冊(cè)進(jìn)行關(guān)聯(lián)的標(biāo)識(shí)為“I”。國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）向社會(huì)公示登記號(hào)、產(chǎn)品名稱、企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址等基本信息，供藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人選擇。

　　不在境內(nèi)生產(chǎn)、銷售的原料藥不納入登記管理范圍。臨床試驗(yàn)申請(qǐng)階段新藥制劑（化學(xué)藥品分類為1類和2.1類）的原料藥，臨床試驗(yàn)申請(qǐng)階段的原料藥與制劑申請(qǐng)一并提交相關(guān)資料，上市階段再開展登記工作。藥用輔料和藥包材已不屬于行政審批事項(xiàng)，不強(qiáng)制進(jìn)行登記，可與制劑申請(qǐng)一并提交符合要求的相關(guān)資料。對(duì)于各類藥品制劑與原料藥使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器均適用。

　　原輔包登記人負(fù)責(zé)維護(hù)登記平臺(tái)，并對(duì)登記資料的真實(shí)性和完整性負(fù)責(zé)。境內(nèi)原輔包供應(yīng)商作為原輔包登記人應(yīng)當(dāng)對(duì)所持有的產(chǎn)品自行登記。境外原輔包供應(yīng)商可由常駐中國(guó)的代表機(jī)構(gòu)或委托中國(guó)代理機(jī)構(gòu)進(jìn)行登記，登記資料應(yīng)當(dāng)為中文，境外原輔包供應(yīng)商和代理機(jī)構(gòu)共同對(duì)登記資料的真實(shí)性和完整性負(fù)責(zé)。

　　變更管理和年度報(bào)告

　　標(biāo)識(shí)為“A”的原料藥發(fā)生技術(shù)變更的，按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定提交變更申請(qǐng)，經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施。原輔包的變更應(yīng)及時(shí)在登記平臺(tái)更新信息，及時(shí)通知相關(guān)藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人），并在每年第一季度提交的上一年年度報(bào)告中匯總。藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）接到上述通知后應(yīng)及時(shí)就相應(yīng)變更對(duì)藥品制劑質(zhì)量的影響情況進(jìn)行評(píng)估或研究，對(duì)于影響藥品制劑質(zhì)量的，應(yīng)報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。

　　已獲得登記號(hào)的原料藥、藥用輔料和藥包材企業(yè)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照國(guó)家有關(guān)要求進(jìn)行管理，保證產(chǎn)品質(zhì)量，并在獲得登記號(hào)后按年度提交產(chǎn)品質(zhì)量管理報(bào)告。

美國(guó)原輔包DMF登記制度

　　為保護(hù)原輔包生產(chǎn)企業(yè)的利益，美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)匯編21章314.420節(jié)規(guī)定“根據(jù)21章312部分要求，DMF持有人可以將DMF文件遞交至FDA用于支持申請(qǐng)人的IND、NDA、ANDA以及其他的變更或補(bǔ)充申請(qǐng)，而不用向申請(qǐng)人披露保密信息”。

　　FDA對(duì)于DMF文件的登記共有4種類型，見表1。

表1 DMF類型

　　其中，I類DMF指的是生產(chǎn)地點(diǎn)、廠房設(shè)施等。2000年開始，F(xiàn)DA不再受理I類DMF的遞交。對(duì)于II類原料藥、中間體DMF文件，F(xiàn)DA不允許與BLAs申請(qǐng)關(guān)聯(lián)，而是在BLAs申請(qǐng)時(shí)直接遞交相關(guān)文件。

　　申請(qǐng)和審評(píng)程序方面，對(duì)于接收到的DMF申請(qǐng)，F(xiàn)DA首先會(huì)進(jìn)行行政審核，審核無誤后給DMF持有人發(fā)出確認(rèn)信，載明DMF編號(hào)、事項(xiàng)、類型和持有人名稱。FDA僅會(huì)在申請(qǐng)人提供DMF持有人LOA后，才會(huì)對(duì)藥物制劑申請(qǐng)關(guān)聯(lián)的DMF進(jìn)行審評(píng)。對(duì)于支持ANDA申請(qǐng)的原料藥II類DMF，DMF持有人需要向FDA支付用戶管理費(fèi)。FDA經(jīng)過完整性審查之后，會(huì)收錄到DMF用戶費(fèi)用報(bào)告中。只有收錄在該報(bào)告中的DMF，才能用于ANDA的關(guān)聯(lián)審評(píng)。

　　除了遞交變更的信息，DMF持有人還需要遞交年度報(bào)告。年度報(bào)告需要包括申請(qǐng)說明信、承諾性聲明、相應(yīng)的行政信息、自上次年度報(bào)告其報(bào)告變更的日期、授權(quán)使用者清單、撤銷授權(quán)使用者的清單以及撤銷日期。

歐盟原輔包管理制度

　　歐洲藥典專論適用性證書（CEP）

　　與美國(guó)FDA不同，歐盟原料藥、輔料和包裝材料并未執(zhí)行DMF登記制度。對(duì)于歐洲藥典專論中已經(jīng)收載的原料藥和輔料，持有人可以向歐洲藥品質(zhì)量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines，EDQM）申請(qǐng)歐洲藥典適用性證書（Certification of suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia，CEP）。藥品包裝材料以及歐洲藥典專論沒有收載的原料藥、輔料，在制劑的上市申請(qǐng)中一并提交相關(guān)技術(shù)資料。

　　CEP申請(qǐng)人需要按照eCTD的格式整理技術(shù)文件，并進(jìn)行電子遞交。EDQM不受理紙版文件的遞交。

　　關(guān)于CEP審評(píng)程序，CEP遞交5個(gè)工作日后，EDQM會(huì)向申請(qǐng)人發(fā)出受理確認(rèn)函，審評(píng)開始計(jì)時(shí)。對(duì)于首次申請(qǐng)，EDQM的審評(píng)時(shí)限為5個(gè)月。如果EDQM要求補(bǔ)充其他關(guān)鍵資料和信息，申請(qǐng)人應(yīng)在6個(gè)月內(nèi)補(bǔ)充遞交；對(duì)于行政信息或微小問題，申請(qǐng)人需要在1個(gè)月內(nèi)補(bǔ)充遞交。EDQM會(huì)在4個(gè)月內(nèi)完成對(duì)補(bǔ)充遞交資料的審評(píng)。如果審評(píng)結(jié)束后EDQM沒有其他要求，則會(huì)在一個(gè)月內(nèi)頒發(fā)CEP證書。

　　CEP證書可以支持藥品制劑在歐盟的申請(qǐng)，此外，加拿大、澳大利亞、新西蘭、突尼斯和摩洛哥等國(guó)家/地區(qū)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也認(rèn)可其CEP證書，可用于支持藥品制劑在本國(guó)的上市許可。

　　EDQM對(duì)于獲得CEP證書的產(chǎn)品也按照產(chǎn)品生命周期進(jìn)行管理。CEP證書持有人需要對(duì)產(chǎn)品的更新信息進(jìn)行變更和說明。

　　對(duì)于藥品包裝材料，EMA并未采取DMF登記的管理制度。申請(qǐng)人需要在藥品制劑申請(qǐng)資料中，遞交詳細(xì)的包裝材料信息，體現(xiàn)在CTD申報(bào)資料模塊三的3.2.S.6、3.2.P.2.4和3.2.P.7部分。對(duì)于直接接觸藥品的塑料類包裝材料，除了遞交一般信息和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之外，藥品制劑申請(qǐng)人還需開展溶出、相互作用、遷移和吸附等相關(guān)研究。必要的時(shí)候，還需要提供毒理學(xué)研究資料。

　　活性物質(zhì)主文件（ASMF）

　　活性物質(zhì)主文件（Active Substance Master File，ASMF），其目的是保護(hù)原料藥生產(chǎn)商的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，以及督促藥品制劑持有人履行制劑質(zhì)量和原料藥質(zhì)控的職責(zé)。只有在支持藥物制劑上市許可（MAA）或上市后變更許可（MAV）時(shí)，原料藥生產(chǎn)企業(yè)才被允許遞交ASMF，所有遞交均為向EMA進(jìn)行eCTD在線遞交。

　　CEP與ASMF的區(qū)別

　　CEP與ASMF的區(qū)別，主要包括以下幾個(gè)方面：

　　1.ASMF只被接受的歐洲國(guó)家（歐盟成員國(guó)）所認(rèn)可，而CEP則被所有歐洲藥典簽約國(guó)認(rèn)可，包括歐盟成員國(guó)以及歐洲藥典大會(huì)觀察成員國(guó)；

　　2.ASMF是由EMA或相關(guān)歐洲國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估，CEP則是遞交至EDQM進(jìn)行評(píng)估；

　　3.ASMF與藥品制劑的批準(zhǔn)相關(guān)聯(lián)，應(yīng)與藥品注冊(cè)申請(qǐng)同時(shí)遞交至相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)，通過審評(píng)給予ASMF號(hào)；CEP是一個(gè)獨(dú)立的過程，由原料藥廠商獨(dú)立提出申請(qǐng)，通過審評(píng)和現(xiàn)場(chǎng)核查，即獲得獨(dú)立的證書；

　　4.ASMF申請(qǐng)適用于所有的原料藥，無論是否收載于歐洲藥典，均可以通過ASMF的方式進(jìn)入歐洲市場(chǎng)；而CEP證書只接受歐洲藥典已收載的原料藥或輔料；

　　5.ASMF包括公開部分（AP）與保密部分（RP）兩個(gè)部分，以及原料藥的穩(wěn)定性研究資料；CEP則是將所有資料放在同一個(gè)檔案中，并且不強(qiáng)制要求原料藥的穩(wěn)定性研究資料。

中美歐原輔包制度對(duì)比分析

　　我國(guó)原輔包登記制度充分借鑒了美國(guó)FDA的DMF登記制度，同時(shí)也考慮了中國(guó)的實(shí)際情況。與先前原輔包的文號(hào)制相比，DMF登記關(guān)聯(lián)審評(píng)解決了文號(hào)閑置、壟斷和審評(píng)積壓?jiǎn)栴}，解決了原輔包生產(chǎn)企業(yè)“一對(duì)多”信息不一致的問題，從而使藥品制劑的審批更加科學(xué)。同時(shí)，筆者認(rèn)為，我國(guó)現(xiàn)行的原輔包登記制度還可以進(jìn)一步改進(jìn)，建議如下：

　　1.對(duì)DMF登記事項(xiàng)進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)管理。對(duì)于不符合規(guī)定或出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量問題的DMF，狀態(tài)重新調(diào)整為“P”，并簡(jiǎn)要說明原因。DMF持有人經(jīng)過整改，可以重新調(diào)整為“A”。對(duì)于嚴(yán)重違法、產(chǎn)生惡劣影響的DMF予以剔除并公示。相關(guān)過程需要在登記平臺(tái)留痕，以便制劑生產(chǎn)企業(yè)參考決策。

　　2.原料藥建議借鑒EMA的AP和RP制度，原料藥DMF持有人僅向制劑申請(qǐng)人提供公開部分（AP），用于制劑申請(qǐng)人的研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)。這樣才能充分保護(hù)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

　　3.矯味劑、香精、香料、色素、pH值調(diào)節(jié)劑、無機(jī)鹽、油墨等原材料屬于可免登記的產(chǎn)品目錄中的輔料的范疇，可以不按照146號(hào)公告要求進(jìn)行登記，但是目前藥品申報(bào)過程中要求遞交此類輔料的備案登記號(hào)。期待隨著相關(guān)法規(guī)的出臺(tái)，對(duì)這一問題予以明確。（李軍 徐娜 DIA中國(guó)藥品法規(guī)事務(wù)社區(qū)核心成員）

本文僅代表作者觀點(diǎn)，不代表本站立場(chǎng)。

(責(zé)任編輯：李碩)