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新增藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)主要特點(diǎn)

淀粉類藥用輔料

淀粉不僅是人類重要的食物來源，作為藥用輔料的歷史距今也有100多年，是傳統(tǒng)的大宗藥用輔料。淀粉類藥用輔料包括原淀粉和改性淀粉，在片劑、膠囊劑、顆粒劑等傳統(tǒng)劑型中作為常用的賦形劑、填充劑、黏合劑和崩解劑等。原淀粉在制劑中的應(yīng)用很大程度受淀粉原有性質(zhì)的影響，為改善其應(yīng)用性能或拓展在制劑中的新應(yīng)用，在原淀粉固有特性的基礎(chǔ)上，通過物理、化學(xué)、酶或發(fā)酵中的一種或多種方法加工處理而制得一系列改性淀粉，使其更適用于制劑的應(yīng)用功能需求。淀粉類輔料具有良好的生物相容性和可降解性，隨著淀粉加工技術(shù)的不斷發(fā)展和制劑應(yīng)用需求的提高，改性淀粉被廣泛用于新型的藥物遞送系統(tǒng)中，在熱特性和pH依賴性藥物遞送模型、納米顆粒、凝膠等方面均表現(xiàn)出良好的預(yù)期，使得淀粉類藥用輔料具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

羥丙基淀粉 羥丙基淀粉是淀粉部分或全部游離羥基被羥丙基基團(tuán)醚化的產(chǎn)物，有良好的穩(wěn)定性和成膜性，主要用于黏合劑和填充劑，因淀粉來源不同，質(zhì)量要求也不同。美國藥典（USP）和歐洲藥典（EP）均有收載，但收載方式不同。USP將不同淀粉來源制備的產(chǎn)品按不同的品種分別收載；EP將不同淀粉來源的產(chǎn)品以同一個品種進(jìn)行收載，但在檢測項目下對不同淀粉來源的產(chǎn)品進(jìn)行區(qū)別要求?！吨腥A人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）采用了EP的方式。本次著重對工藝過程中可能產(chǎn)生的基因毒性雜質(zhì)1-氯-2-丙醇及2-氯-1-丙醇的檢測方法進(jìn)行了研究，首次建立了靈敏度和專屬性良好的氣質(zhì)聯(lián)用方法以減少樣品的干擾。

預(yù)膠化磷酸羥丙基二淀粉酯 預(yù)膠化磷酸羥丙基二淀粉酯系淀粉在堿性條件下，通過醚化反應(yīng)和交聯(lián)反應(yīng)后，經(jīng)洗滌、過濾、干燥、糊化、粉碎等處理制得。通過羥丙基和交聯(lián)改性的磷酸羥丙基二淀粉酯，抗剪切、耐酸性方面得到顯著改善，提高了透明度和凍融穩(wěn)定性。該品種可作為增稠劑、黏合劑等，各國藥典雖均未收載，但在藥品中有多年的應(yīng)用歷史。本次標(biāo)準(zhǔn)研究中參考了《中國藥典》中淀粉類品種、USP“改性淀粉”和“預(yù)膠化改性淀粉”、GB29931—2013食品添加劑羥丙基二淀粉磷酸酯等標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合生產(chǎn)工藝和應(yīng)用情況，對其無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)等進(jìn)行了深入研究。根據(jù)該品種的屬性，重點(diǎn)對基因毒性雜質(zhì)1-氯-2-丙醇和2-氯-1-丙醇的檢測方法進(jìn)行了優(yōu)化，提高了專屬性和檢測靈敏度。

磺丁基倍他環(huán)糊精鈉 磺丁基倍他環(huán)糊精鈉主要作為增溶劑和穩(wěn)定劑使用，目前已在多種上市的抗癲癇藥、抗真菌藥、抗病毒藥等中使用，如被批準(zhǔn)用于治療重癥新冠肺炎的瑞德西韋；USP和EP均有收載，但在關(guān)鍵質(zhì)量控制指標(biāo)的檢測方法上存在較大差異，如平均取代度、4-羥基丁烷-1-磺酸鈉、雙（4-磺丁基）醚二鈉等。本次標(biāo)準(zhǔn)研究中，重點(diǎn)對比了相關(guān)方法的靈敏度、準(zhǔn)確度和適用性，兼顧實(shí)際使用需要，科學(xué)制定標(biāo)準(zhǔn)。

L-乳酸 乳酸通常以淀粉質(zhì)原料（如玉米、大米、薯干等）為基礎(chǔ)，經(jīng)處理轉(zhuǎn)化為糖類后發(fā)酵制得，為2-羥基丙酸及其縮合物的混合物，有旋光性，D-乳酸人體代謝困難，醫(yī)藥領(lǐng)域使用的原輔料均為L-乳酸。本品作為藥用輔料時，常用作pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑等，可用于注射劑、口服制劑和外用制劑。EP收載了乳酸（外消旋）和（S）-乳酸的標(biāo)準(zhǔn)；日本藥典（JP）分別收載了乳酸和L-乳酸的標(biāo)準(zhǔn)；USP收載的乳酸標(biāo)準(zhǔn)在定義中明確乳酸有外消旋和左旋兩種，通過糖發(fā)酵得到的乳酸為左旋，合成得到的乳酸為外消旋；《中國藥典》2020年版二部收載的乳酸原料藥標(biāo)準(zhǔn)尚無此方面的規(guī)定或分類。本次藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)研究中，根據(jù)實(shí)際使用的產(chǎn)品特點(diǎn)，對本品旋光性和制法進(jìn)行了描述，增加了比旋度測定以控制本品為左旋，增加紅外鑒別以提高鑒別專屬性，并結(jié)合本品生產(chǎn)工藝增加了乳酸單體、有關(guān)物質(zhì)和乙醚不溶物檢查等。

膠類藥用輔料

卡拉膠 卡拉膠是一種天然的硫酸酯化多糖高分子聚合物，從角叉菜、鹿角菜、麒麟菜等紅藻中提取而得，它是紅藻植物組織纖維素纖維之間的間隙基質(zhì)。卡拉膠具有良好的凝膠性、增稠性、乳化性和成膜性等特性，作為藥用輔料應(yīng)用于各種非注射給藥劑型，包括混懸劑、局部用凝膠、滴眼劑、栓劑、片劑、膠囊劑和微球載體材料等。不同的原料來源可提取出不同型號的卡拉膠產(chǎn)品，常用的卡拉膠型號有κ、ι和λ型，三種型號的卡拉膠因硫酸酯取代的位置和數(shù)量不同，使其形成膠體的性質(zhì)不盡相同。本次標(biāo)準(zhǔn)起草中，重點(diǎn)關(guān)注卡拉膠的分型及功能性項目的建立，通過紅外鑒別和化學(xué)鑒別相結(jié)合，可有效鑒別卡拉膠的型號；研究制定了黏度、凝膠強(qiáng)度和硫酸酯等功能性指標(biāo)的評價方法，并列入了標(biāo)示項下。

明膠 明膠是動物結(jié)締組織中的膠原蛋白經(jīng)過適度水解和熱變性得到的蛋白質(zhì)。它具有優(yōu)異的理化特性和生物相容性，因此在藥用輔料領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。USP、EP、JP收載了明膠標(biāo)準(zhǔn)，《中國藥典》二部收載了用于止血海綿的明膠標(biāo)準(zhǔn)，《中國藥典》2020年版四部僅收載了膠囊用明膠的標(biāo)準(zhǔn)。本次明膠藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)研究中，解決了現(xiàn)有鑒別方法專屬性不強(qiáng)的問題，新建立的方法能夠針對膠原的特征氨基酸——羥脯氨酸進(jìn)行檢測，從而有效區(qū)分明膠與其他蛋白質(zhì)；標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了非凝凍型明膠，拓寬了藥典標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍；結(jié)合本品的生產(chǎn)工藝，建立了鐵和鋅的檢測方法及限度標(biāo)準(zhǔn)。

聚合類藥用輔料

聚維酮系列 聚維酮是由N-乙烯基吡咯烷酮聚合反應(yīng)得到的合成聚合物，屬于非離子型水溶性高分子化合物，具有優(yōu)良的生理惰性和生物相容性，應(yīng)用廣泛，和纖維素類衍生物、丙烯酸類化合物并稱為三大主要合成藥用輔料，常用作黏合劑、助溶劑、固體分散體載體和緩控釋制劑的致孔劑等?！吨袊幍洹?020年版四部僅收載了聚維酮K30，USP、EP和JP均以聚維酮1個品種進(jìn)行收載，其中只有EP對聚維酮K值進(jìn)行了細(xì)分，分為K12、K17、K25、K30和K90。本次《中國藥典》新增了K25和K90兩個規(guī)格。因?yàn)榉磻?yīng)機(jī)理不同，聚維酮K25、K30和K90的2-吡咯烷酮實(shí)測值不同，本次首次根據(jù)不同規(guī)格聚維酮的生產(chǎn)特點(diǎn)制定了2-吡咯烷酮不同的限度值。本次研究中注重標(biāo)準(zhǔn)的國際協(xié)調(diào)，按ICH Q3D的理念對元素雜質(zhì)進(jìn)行了評估。同時，針對國外藥典聚維酮K90甲酸檢測方法容易出現(xiàn)分離不佳的情況，對該方法進(jìn)行了優(yōu)化，提高了方法的可操作性。

丙烯酸酯類共聚物 丙烯酸酯類共聚物是由丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯類，按不同的比例共聚而成的一類高分子聚合物，具有安全、穩(wěn)定、惰性及無刺激等優(yōu)點(diǎn)。聚合反應(yīng)包括本體聚合、溶液聚合、反相乳液聚合和反相懸浮聚合，選擇不同的單體可聚合成性能各異的聚合物，常作為薄膜包衣、藥物控釋材料使用。該系列品種均被USP和EP收載，但收載形式存在細(xì)微差異：如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，USP以1個品種進(jìn)行收載，EP則根據(jù)單體含量的不同分為兩個品種。另外，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（1∶1）和（1∶2），以及甲基丙烯酸胺烷酯共聚物分別與《中國藥典》現(xiàn)行版收載的聚丙烯酸樹脂Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ非常相似，但在聚合工藝方面存在不同，前者為乳液聚合工藝，后者為溶媒聚合工藝。聚合工藝的不同，產(chǎn)品的黏度、分子量分布等存在一定差異，若用前者直接替換已在市場中使用的后者，可能會導(dǎo)致相關(guān)制劑出現(xiàn)問題。為給制劑的研發(fā)提供更多的輔料選擇，本次新增了甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（1∶1）和（1∶2）、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物，同時還增加了甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物及其水分散體、部分中和系列品種標(biāo)準(zhǔn)。本次標(biāo)準(zhǔn)研究中結(jié)合丙烯酸酯類共聚物的特點(diǎn)，重點(diǎn)研究了紅外鑒別、黏度、殘留單體、元素雜質(zhì)、單體含量等項目。在標(biāo)準(zhǔn)中附有各品種的紅外光吸收對照圖譜，方便鑒別比對；對殘留單體進(jìn)行控制，確保產(chǎn)品的使用安全；合理設(shè)置熾灼殘渣項的限度，更好滿足實(shí)際使用中的需求；由于部分丙烯酸酯類共聚物會添加表面活性劑，可能對制劑產(chǎn)生一定影響，故在標(biāo)示項要求明確標(biāo)明表面活性劑的名稱與用量。

丸芯類藥用輔料——微晶纖維素丸芯

微晶纖維素丸芯是由微晶纖維素加水制粒而得，主要用作胃腸溶微丸制劑和緩釋控釋制劑的芯料載體材料。相比常用的蔗糖丸芯，微晶纖維素丸芯具有更高的強(qiáng)度和硬度，還具有無糖的臨床應(yīng)用優(yōu)勢，本品在上市制劑中廣泛使用。目前，國內(nèi)外各國藥典均未收載該標(biāo)準(zhǔn)。微晶纖維素丸芯進(jìn)口產(chǎn)品執(zhí)行其進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)，國產(chǎn)產(chǎn)品多執(zhí)行局頒標(biāo)準(zhǔn)或各企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。本品標(biāo)準(zhǔn)中的安全性指標(biāo)與其原料微晶纖維素的標(biāo)準(zhǔn)基本一致。粒度是本品的重要功能性指標(biāo)，由于本品粒度常根據(jù)客戶的需求定制，產(chǎn)品的粒度規(guī)格較多，不同規(guī)格產(chǎn)品的粒度應(yīng)由其標(biāo)示粒徑進(jìn)行區(qū)分，故在標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)示項提出要求注明丸芯的粒徑范圍。本次標(biāo)準(zhǔn)起草過程中，還對本品的粒度粒型和顆粒表面凹凸度等影響應(yīng)用的功能指標(biāo)進(jìn)行了相關(guān)研究，因產(chǎn)品和方法應(yīng)用的成熟度等原因暫未體現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)中。

氣體類藥用輔料——氮

氮的化學(xué)性質(zhì)很穩(wěn)定，常溫下很難與其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。因其化學(xué)惰性，常用作保護(hù)氣體，以防止某些物體暴露于空氣時被氧化，在醫(yī)藥行業(yè)常作為空氣置換劑用于保證藥品的穩(wěn)定性。氮在EP、USP和JP中均有收載。本次標(biāo)準(zhǔn)研究中，通過網(wǎng)絡(luò)問卷、現(xiàn)場座談、發(fā)函和電話溝通等多種方式，廣泛收集生產(chǎn)企業(yè)和制劑應(yīng)用企業(yè)的建議，對本品的生產(chǎn)工藝、應(yīng)用場景及重點(diǎn)關(guān)注的質(zhì)量屬性進(jìn)行深入調(diào)研，首次將常用的兩種制備工藝來源（深冷法和分子篩分法）的產(chǎn)品列入標(biāo)準(zhǔn)，制定了適宜的水分和氧的限度。國外藥典均采用氣相色譜測定氮含量（氮含量＝100－氧含量），且色譜條件基本一致，但在該色譜條件下，除氧外，其他雜質(zhì)如水分、一氧化碳、二氧化碳等均無法檢出。本次標(biāo)準(zhǔn)起草中，研究建立了采用微量氧分析儀測定供試品中的氧，專屬性準(zhǔn)確性好、靈敏度高，并采用質(zhì)量平衡法計算氮含量，涵蓋氧、水分、一氧化碳、二氧化碳等雜質(zhì)，含量測定結(jié)果更準(zhǔn)確且方法簡便易行。 （國家藥典委員會供稿）

(責(zé)任編輯：劉思慧)