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　　隨著技術要求的不斷提升，在傳統(tǒng)新藥篩選技術的基礎上，一些新的藥物篩選平臺應運而生。本站將介紹五種新型藥物篩選研發(fā)平臺，本篇介紹第三種——FBDD。

什么是FBDD（基于片段的藥物發(fā)現平臺）

　　Fragment-based drug discovery，FBDD，是先導化合物發(fā)現的主流方法之一。它利用核磁共振技術（NMR）、表面等離子共振技術（SPR）、X-射線單晶衍射（X-ray）以及熱遷移分析（TSAs） 等方法篩選出與靶蛋白有弱相互作用的小分子片段，之后基于其結構信息對活性片段進行優(yōu)化，進而得到更高活性的先導化合物進行新藥的研發(fā)。

　　FBDD的理論認為，許多藥物靶點的活性口袋是由多個亞活性腔組成的。HTS得到的活性化合物的各個片段往往不能與靶蛋白的亞活性腔很好地結合，而且對其中的單個片段的優(yōu)化往往會影響整個分子，甚至會導致與靶點結合位置的改變，從而導致活性喪失。FBDD方法是將與靶蛋白各個亞活性腔特異性結合的片段以合適的連接子連接起來，組裝成具有高活性的化合物，因此通過FBDD方法設計的藥物往往具有高活性和高選擇性的特點。

FBDD技術平臺的優(yōu)勢

　　收集、維護和篩選包含幾千個片段的片段庫要比百萬級的化合物庫更加容易。篩選包含幾千個片段的片段庫就可以達到篩選化合物庫所探索的空間范圍的效果，這使藥物研發(fā)的成本得以降低。

　　FBDD的方法發(fā)現活性小分子的概率更高。不同于高通量篩選去尋找同時契合各個亞活性腔的大分子，FBDD旨在尋找那些結合于單個亞活性腔的小片段，之后再對片段進行進一步的優(yōu)化改造以獲得高活性的先導化合物。

　　通過FBDD設計的藥物具有更高的活性和選擇性。FBDD的優(yōu)化就比較方便，只需將與靶蛋白各個亞活性腔特異性結合的片段用合適的連接子進行連接，即可組成高活性的化合物，而且各片段與各個亞活性腔高度匹配，最終的化合物同樣具有更高的選擇性。

　　能夠找到針對復雜靶標的苗頭化合物。對于復雜靶標，例如涉及蛋白-蛋白相互作用的靶點，其結合口袋通常是平坦的，化合物很難結合上去，而FBDD方法則可以先識別弱結合的化合物片段，以及能同時結合多個蛋白多個位點的片段。

FBDD技術平臺的局限性

　　該方法的應用很大程度上依賴于靶蛋白的三維結構信息，并且對純化的蛋白需求量還是較大，因而對于一些晶體結構未知、純化困難的靶標（如跨膜蛋白）的應用十分困難。

　　由于技術和經驗的限制，迄今為止并不是所有經過檢測具有活性的片段都能發(fā)展為先導化合物。那些經苗頭片段分子結構優(yōu)化后得到的先導化合物未必與原先的片段分子結合于同一作用位點，這種現象的出現會阻礙片段分子藥物發(fā)現方法的應用。

　　大量研究表明，由于片段與靶蛋白不可逆或者非特異性的結合，以及具有高色度、強熒光的分子對比色法、熒光檢測標記產生的干擾，很容易產生假陽性的實驗結果。

　　FBDD需要一定的探測儀器，如X射線單晶衍射儀，高性能的核磁共振儀器等，方法的應用所需耗費較高。

FBDD全球發(fā)展進程

　　目前已有4種藥物（vemurafenib，venetoclax，erdafitinib，pexidartinib）獲批上市；有40多種FBDD開發(fā)的化合物正在進行臨床研究。

　　Plexxikon：

　　BRAF抑制劑Vemurafenib是首個利用FBDD設計的上市藥物。2006年Plexxikon公司與大學合作應用FBDD技術發(fā)現了候選化合物， 繼而和羅氏公司合作開發(fā)，僅用了6年時間即研制成功。

　　維羅非尼是治療晚期黑色素瘤的首創(chuàng)藥物，是以B-Raf突變的激酶為靶標，應用基于片段的藥物發(fā)現 （FBDD） 的方法成功研制新藥的范例。

　　Astex：

　　公司的核心競爭力為FBDD技術，于2013年被大冢收購，收購金額為8.04億美元。

　　瑞士諾華公司基于Astex公司FBDD篩選技術發(fā)現的CDK4/6抑制劑于2017年被批準上市。

　　強生與Astex共同開發(fā)的Erdafitinib也已獲批上市。

　　Astex公司在FBDD領域有較強的競爭力，多家大型醫(yī)院公司與其簽約聯合開發(fā)藥物。

　　AbbVie：

　　FBDD方法在1997年由當時Abbott（當時AbbVie還屬于Abbott）的研發(fā)總監(jiān)Stephen W. Fesik和他的團隊共同提出，并發(fā)表在《Nature》上。

　　FBDD解決了Bcl-2靶點藥物研發(fā)的一大難題，在一定程度上成為Venetoclax藥物開發(fā)成功的關鍵因素之一。Venetoclax是全球首個Bcl-2抑制劑，由AbbVie與基因泰克合作開發(fā)。

　　維亞生物：

　　成立于2008年，公司基于結構的藥物發(fā)現服務，從疾病相關基因開始，通過基因克隆、蛋白質表達及純化產生靶蛋白。

　　公司的FBDD化合物庫設計具有結構多樣性，并可滿足質譜檢測的需要。并且還可以將專有的FBDD化合物庫與公司的ASMS篩選技術相結合。將FBDD化合物庫進行ASMS篩選所得出的中靶化合物，會以SPR、熱轉移、X射線晶體學及生物測定等正交試驗方法進行確認。

　　公司先進的結構生物學能力亦為客戶在演化FBDD化合物庫篩選得出的中靶化合物方面提供協(xié)同作用。已成功為若干客戶的項目提供FBDD服務，且已發(fā)現化合物中不少已演化成先導化合物及臨床候選物。

　　公司客戶基于公司的FBDD技術研發(fā)了MAT2A抑制劑，該候選藥物現已進入Ⅰ期臨床試驗階段。

相關鏈接：

新型藥物篩選研發(fā)平臺梳理之DELT

新型藥物篩選研發(fā)平臺梳理之PROTAC

風險提示：

1）新型藥物篩選技術發(fā)展存在不確定性；

2）新型藥物篩選研發(fā)平臺梳理尚不完善；

3）各研發(fā)平臺相關公司梳理尚不完善；

4）行業(yè)政策變化超預期。

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(責任編輯：李碩)